DERIVADOS DE QUINAZOLINA QUE PROMUEVEN LA LIBERACION DE LA HORMONA PARATIROIDE.
Un compuesto de la fórmula IV
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP02/06606.
Solicitante: NOVARTIS AG
NOVARTIS PHARMA GMBH.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: LICHTSTRASSE 35,4056 BASEL.
Inventor/es: TOMMASI, RUBEN, ALBERTO, WIDLER, LEO, DR., BEERLI,RENE, WEILER,SVEN.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 11 de Noviembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D213/88 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Nicotinoilhidrazonas.
- C07D239/74 C07D […] › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos a los átomos de carbono del heterociclo.
- C07D239/78 C07D 239/00 […] › con heteroátomos unidos directamente en posición 2.
- C07D239/82 C07D 239/00 […] › con un radical arilo unido en posición 4.
- C07D239/84 C07D 239/00 […] › Atomos de nitrógeno.
- C07D265/36 C07D […] › C07D 265/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › condensados con un ciclo de seis miembros.
- C07D401/06 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D403/06 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D403/10 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/06 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D417/06 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
Clasificación PCT:
- A61K31/517 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina.
- A61P19/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para la osteoporosis.
- A61P5/18 A61P […] › A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › de las hormonas paratiroideas.
- C07D239/82 C07D 239/00 […] › con un radical arilo unido en posición 4.
Clasificación antigua:
- A61K31/517 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina.
- A61P19/10 A61P 19/00 […] › para la osteoporosis.
- A61P5/18 A61P 5/00 […] › de las hormonas paratiroideas.
- C07D239/82 C07D 239/00 […] › con un radical arilo unido en posición 4.
Fragmento de la descripción:
Derivados de quinazolina que promueven la liberación de la hormona paratiroide.
Esta invención se relaciona con compuestos bicíclicos, en particular con derivados de 4-aril-2(1H)-quinazolinona y derivados de 2-sustituido-4-aril-quinazolina y con nuevos usos farmacéuticos de los mismos.
Se han descrito los derivados de 4-aril-2(1H)-quinazolinona y propuesto para uso terapéutico como gentes antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos; por ejemplo, se describe en las siguientes patentes publicadas y solicitudes de patente: GB 1,181,570 (Roussel Uclaf), DE OS 1,805,501A (Sandoz), USP 3,925,548 (Sandoz), DE OS 1,935,404A, USP 4,067,868, USP 3,953,446, CH 612 186 y USP 4,387,223 (Sumitomo), así como también GB 1,248,428, US 3,305,553, GB 1,195,066, US 3,926,993, GB 1,317,788, J. Med. Chem. (1973) 16, p. 1237-45 y Pharm. Bull. (1977) 25, p. 3018-22. Se ha comercializado el Biarison (1-isopropil-7-metil-4-fenil-2(1H)-quinazolinona) como un agente antiinflamatorio y analgésico por Sandoz.
De forma similar se han descrito las 2-sustituida-4-aril-quinazolinas y propuesto para uso como agentes antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos. Así, por ejemplo, la EP 0 567 107 A (Takeda) describe la preparación de quinolina y derivados de quinazolina y su uso como agentes antiinflamatorios, en particular para tratar artritis. Takeda también propone (EP 0 634 169A) quinolina y derivados de quinazolina similares para uso en la inhibición de resorción ósea y tratamiento de osteoporosis, y adicionalmente propone tales compuestos para uso como inmunosupresores para tratamiento de varias enfermedades autoinmunes.
Hemos encontrado ahora que ciertos derivados de 4-aril-2(1H)-quinazolinona y derivados de 2-sustituida-4-aril-quinazolina tienen actividades adicionales deseables que indican que estos derivados pueden ser útiles en aplicaciones farmacéuticas adicionales.
De acuerdo con lo anterior la invención proporciona compuestos de la fórmula IV,
en donde R1' representa 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de H, OH, halo, NO2, (alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, alquenilo C2-C7, alqueniloxi C2-C7, alquinilo C2-C7, alquiniloxi C2-C7, alcanoilo C1-C7 o amino) opcionalmente sustituido en donde los sustituyentes opcionales son 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo, o ciano; R2'' es aril-metilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes opcionales tienen hasta 5, usualmente 1, 2 o 3 sustituyentes, independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, amino, OH, SH, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, tioalcoxi C1-C7, alcoxicarbonilo C1-C7, alquilsulfonilo C1-C7, alcoxisulfonilo C1-C7, alquilcarboniloxi C1-C7, trifluorometilo, arilo opcionalmente sustituido con halo, pirrolidinilo opcionalmente oxo sustituido o -X-A-Z,
Ahora está bien establecido que el tratamiento controlado de pacientes con la hormona paratiroide (PTH) y análogos y fragmentos de los mismos pueden tener un efecto anabólico pronunciado sobre la formación ósea. Así los compuestos que promueven la liberación de PTH, tal como los compuestos para uso en la presente invención pueden utilizarse para prevenir o tratar las afecciones óseas que están asociadas con mayor agotamiento de calcio o resorción o en las que es deseable la estimulación de la formación ósea y la fijación del calcio en los huesos.
En un aspecto adicional la invención incluye una composición farmacéutica para prevenir o tratar afecciones óseas que se asocian con agotamiento de calcio o resorción incrementada o en las que es deseable la estimulación de la formación ósea y fijación del calcio en el hueso que comprende un compuesto de la fórmula I como se definió anteriormente, o un éster dividible y farmacéuticamente aceptable, o sal de adición ácida del mismo, en mezcla con un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Antes y en otros lugares en la presente descripción los siguientes términos tienen los siguientes significados.
Halo o halógeno denotan I, Br, Cl o F.
El término inferior
referido anteriormente y en adelante en relación con radicales o compuestos orgánicos respectivamente define tal una ramificación o no ramificación con hasta e incluyendo 7, preferiblemente hasta e incluyendo 4 y ventajosamente uno a dos átomos de carbono.
Un grupo alquilo inferior es ramificado o no ramificado y contiene 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. El alquilo inferior representa; por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, o butilo terciario.
Alquilo inferior sustituido con halo es alquilo inferior C1-C7 sustituido por hasta 6 átomos de halo.
Un grupo alcoxi inferior es ramificado o no ramificado y contiene 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. El alcoxi inferior representa por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o butoxi terciario.
Un grupo alqueno, alquenilo o alqueniloxi inferior es ramificado o no ramificado y contiene 2 a 7 átomos de carbono, y contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono. El grupo alqueno inferior, alquenilo inferior o alqueniloxi inferior representa por ejemplo vinilo, prop-1-enilo, alilo, butenilo, isopropenilo o isobutenilo y los equivalentes oxi de los mismos.
Un grupo alquino, alquinilo o alquiniloxi inferior es ramificado o no ramificado y contiene 2 a 7 átomos de carbono, y contiene por lo menos un enlace triple de carbono-carbono. El alquino o alquinilo inferior representa por ejemplo etinilo, prop-1-inilo, propargilo (propargilo), butinilo, isopropinilo o isobutinilo y los equivalentes oxi de los mismos.
El arilo representa arilo carbocíclico o heterocíclico.
El arilo carbocíclico...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula IV
en donde R1' presenta 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de H, OH, halo, NO2, (alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, alquenilo C2-C7, alqueniloxi C2-C7, alquinilo C2-C7, alquiniloxi C2-C7, alcanoilo C1-C7 o amino) opcionalmente sustituido en donde los sustituyentes opcionales son 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo, o ciano;
R2'' es aril-metilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes opcionales tienen hasta 5, usualmente 1, 2 o 3 sustituyentes, independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, amino, OH, SH, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, tioalcoxi C1-C7, alcoxicarbonilo C1-C7, alquilsulfonilo C1-C7, alcoxisulfonilo C1-C7, alquilcarboniloxi C1-C7, trifluorometilo, arilo opcionalmente sustituido con halo, pirrolidinilo opcionalmente oxo sustituido o -X-A-Z, ewn donde
-X- es -CO-O-, -O-, -CH2-O-, -CO-NR5-, -NR5-, -CH2-NR5-, -CO-CH2-, -S-, -SO-NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-CO- o -O-CO-, en donde R5 es H o opcionalmente sustituido (alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7, aril alquilo C1-C7 o mono-o di- aminoalquilo C1-C7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-C7),
-A- es alquilo C1-C10, preferiblemente alquilo C3-C8 opcionalmente interrumpido por 1, 2 o 3, de -O-, -S- o -NR5-, y
Z es H, halo, alcoxi C1-C7, alcoxi C1-C7- alcoxi C1-C7, -NR5R5', -N+R5R5'R5'', -COOH, imidazolilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con R5, -CH(COOH)2, -SO3-, -NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5', -NR5-(CH2)n-CH2-OR5, morfolino o tetrahidropiranilo,
en donde R5, R5' y R5'' son independientemente H o (alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7- alquilo C1-C7 o aril alquilo C1-C7) opcionalmente sustituido, o
R5, R5' o R5'' se pueden ligar juntos en un anillo N-heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 3 a 8 átomos en el anillo uno o más de los cuales puede comprender un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o -NR5-, en donde R5 es como se definió anteriormente, y
R3'' es alquilo C1-C7; en donde arilo, si se menciona, es arilo carbocíclico o arilo mono- o bicíclico heterocíclico o un éster dividible fisiológicamente, farmacéuticamente aceptable derivado de un ácido carboxílico, un ácido carbónico de un ácido carbámico, o sal de adición ácida de los mismos.
2. Un compuesto de la fórmula IV
en donde R1' representa 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de H, OH, halo, nitro, (alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, alquenilo C2-C7, alqueniloxi C2-C7, alquinilo C2-C7, alquiniloxi C2-C7, alcanoilo C1-C7 o amino) opcionalmente sustituido en donde los sustituyentes opcionales son 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo, o ciano;
R2'' es aril-metilo, en donde el arilo representa fenilo, fenilo que es mono-, di- o tri-sustituido por uno, dos o tres radicales seleccionados de alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, fenilo, hidroxilo, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilenodioxi C1-C7 y oxi-alquileno-C2-C3, naftilo, 1- o 2-fenantrenilo, o representa arilo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de piridilo, indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzotiadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetryzolilo, pirazolilo, imidazolilo y tienilo o cualquier tal arilo heterocíclico mono- o disustituido como fenilo R2'' anterior; y
R3'' es alquilo C1-C7; o un éster dividible fisiológicamente, farmacéuticamente aceptable derivado de un ácido carboxílico, un ácido carbónico de un ácido carbámico, o sal de adición ácida de los mismos.
3. Un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 2,
en donde R1' y R2'' son como se define en la reivindicación 1 y
R3'' es alquilo C1-C4, o un éster farmacéuticamente aceptable, éster fisiológicamente dividible derivado de un ácido carboxílico, un ácido carbónico de un ácido carbámico, o sal de adición ácida de los mismos.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula IV, seleccionado de:
6-Amino-1-bencil-4-(4-terc.butil-fenil)-1.H.-quinazolin-2-ona
6-Propargilamino-1-bencil-4-(4-isopropil-fenil)-1.H.-quinazolin-2-ona
6-Alilamino-1-bencil-4-(4-isopropil-fenil)-1.H.-quinazolin-2-ona
1-Bencil-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona
[1-Bencil-4-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-quinazolin-6-iloxi]-acetonitrilo
1-(3-cloro-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona
1-(3-Fluoro-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-1-naftalen-2-ilmetil-1.H.-quinazolin-2-ona
4-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-2.H.-quinazolin-1-ilmetil]-benzonitrilo
Éster de metilo de ácido 4-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-2.H.-quinazolin-1-ilmetil]-3-metoxibenzoico
Éster de metilo de ácido 3-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-2.H.-quinazolin-1-ilmetil]-benzoico
4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-1-(3-nitro-bencil)-1.H.-quinazolin-2-ona
Ácido 3-[4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-2.H.-quinazolin-1-ilmetil]-benzoico
3-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-2.H.-quinazolin-1-ilmetil]-N,N-dimetil-benzamida
Éster de 2-dimetilamino-etilo de ácido 3-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-2.H.-quinazolin-1-ilmetil]-benzoico
3-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-2.H.-quinazolin-1-ilmetil]-N-metil-benzamida
Éster de isopropilo de ácido 3-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-2.H.-quinazolin-1-ilmetil]-benzoico
Éster de 2-(2-dimetilaminoetoxi)-etil de ácido 3-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-2.H.-quinazolin-1-ilmetil]-benzoico
Éster de 2-(2-dimetilaminoetoxi)-etilo de ácido 3-[4-(4-Isopropil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-benzoico (sal de ácido trifluoroacético)
Éster de 4-dimetilamino-butilo de ácido 3-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-2.H.-quinazolin-1-ilmetil]-benzoico
3-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-2.H.-quinazolin-Éster de 3-dimetilamino-propil de ácido 1-ilmetil]-benzoico
Éster de 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilo de ácido 3-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-2.H.-quinazolin-1-ilmetil]-benzoico
1-(3-amino-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona
1-Bencil-4-(4-isopropil-fenil)-6,7-dimetoxi-1.H.-quinazolin-2-ona
1-(2-Fluoro-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-2-ona
1-(4-Fluoro-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-2-ona
1-bencil-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1.H.-quinazolin-2-ona
6-Aliloxi-1-bencil-4-(4-isopropil-fenil)-1.H.-quinazolin-2-ona
Éster de 4-[6-aliloxi-4-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-2.H.-quinazolin-1-ilmetil]-fenilo de ácido acético
Éster de 4-[4-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-propargiloxi-2.H.-quinazolin-1-ilmetil]-fenilo de ácido acético
1-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-(2-Hidroxi-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-(2-Hidroxi-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-2-ona
1-(3-Hidroxi-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-(4-Hidroxi-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-[2-(6-Cloro-hexiloxi)-bencil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-[2-(6-dimetilamino-hexiloxi)-bencil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-[2-(6-Imidazol-1-il-hexiloxi)-bencil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-1-[3-(7-piperidin-1-il-heptiloxi)-bencil]-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (sal de ácido trifluoroacético)
Éster de 4-[4-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-fenilo de ácido (3-Dimetilamino-propil)-metil-carbámico (sal de ácido trifluoroacético)
4-(4-Isopropil-fenil)-1-{3-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-bencil}-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-1-[3-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-bencil]-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-isopropil-fenil)-1-[4-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-bencil]-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-isopropil-fenil)-1-[3-(2-metoxi-etoxi)-bencil]-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-isopropil-fenil)-1-(3-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-bencil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-1-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-bencil}-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-[3-(2-hidroxi-etoxi)-bencil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-{3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-bencil}-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-isopropil-fenil)-1-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-bencil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
Éster de 2-[4-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-fenilo de ácido metanosulfónico.
2-[(3-Dimetilamino-propil)-metil-amino]-N-{3-[4-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-propargiloxi-2H-quinazolin-1-il-metil]-fenil}-acetamida
4-(4-isopropil-fenil)-1-(3-nitro-bencil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-(3-amino-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-bromo-N-{3-[4-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-propargiloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-fenil}-butiramida N-{3-[4-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-propargiloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-fenil}-4-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-butiramida
4-(4-Isopropil-fenil)-1-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-bencil]-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
2-cloro-N-{3-[4-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-propargiloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-fenil}-acetamida 2-(4-Alil-piperazin-1-il)-N-{3-[4-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-propargiloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-fenil}-acetamida
N-{3-[4-(4-Isopropil-fenil)-2-oxo-6-propargiloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-fenil}-2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetamida
N-{3-[4-(4-Isopropil-fenil)-2-ooxo-6-propargiloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-fenil}-2-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-acetamida
N-{3-[4-(4-Isopropil-fenil)-2-oxo-6-propargiloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-fenil}-2-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-N-metil-acetamida
N-[4-(3-Dimetilamino-propil)-piperazin-1-il]-N-{3-[4-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-propargiloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-fenil}-acetamida
4-[4-(3-Dimetilamino-propil)-piperazin-1-il]-N-{3-[4-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-propargiloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-fenil}-butiramida
N-{3-[4-(4-Isopropil-fenil)-2-oxo-6-propargiloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-fenil}-4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-butiramida
N-{3-[4-(4-Isopropil-fenil)-2-oxo-6-propargiloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-fenil}-4-morfolin-4-il-butiramida
N-{3-[6-Aliloxi-4-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-2H-quinazolin-1-ilmetil]-fenil}-4-(4-metil-piperazin-1-il)-butiramida
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(4-nitro-bencil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-(4-Amino-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-(2-Nitro-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-(2-Amino-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-bencil-4-(3-cloro-4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-(4-cloro-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona
1-(4-Bromo-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona
1-(4-Fluoro-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona
Éster de 4-[4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-2.H.-quinazolin-1-ilmetil]-fenilo de ácido acético
4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-1-(4-metoxi-bencil)-1.H.-quinazolin-2-ona
1-(4-Hidroxi-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-1-(4-trifluorometil-bencil)-1.H.-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-1-(4-nitro-bencil)-1.H.-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-1-(4-metilsulfanil-bencil)-1.H.-quinazolin-2-ona
1-(4-Amino-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona
Éster de metilo de ácido 4-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-2.H.-quinazolin-1-ilmetil]-benzoico
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(4-metanosulfonil-bencil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona
1-[4-(2-Cloro-etoxi)-bencil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona
N-(2-Dimetilamino-etil)-4-[4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-2.H.-quinazolin-1-ilmetil]-benzamida
4-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-2.H.-quinazolin-1-ilmetil]-.N.-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida
N-(2-Etilamino-etil)-4-[4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-2.H.-quinazolin-1-ilmetil]-benzamida
1-(2-Hidroxi-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona
1-(2-Cloro-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-1-(2-metil-bencil)-1.H.-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-1-(2-nitro-bencil)-1.H.-quinazolin-2-ona
2-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-2.H.-quinazolin-1-ilmetil]-benzonitrilo
4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-1-(3-metoxi-bencil)-1.H.-quinazolin-2-ona
3-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-2.H.-quinazolin-1-ilmetil]-benzonitrilo
1-(2,6-Difluoro-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona
1-(2,4-Difluoro-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona
1-(3,4-Difluoro-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona
1-(3,4-Dicloro-bencil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-1-(2,4,6-trifluoro-bencil)-1.H.-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-1-pentafluorofenilmetil-1.H.-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-1-piridin-3-ilmetil-1.H.-quinazolin-2-ona
1-(6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-6-metoxi-1-(5-nitro-furan-2-ilmetil)-1.H.-quinazolin-2-ona
o un éster farmacéuticamente aceptable, éster fisiológicamente dividible derivado de un ácido carboxílico, un ácido carbónico de un ácido carbámico, o sal de adición ácida de los mismos.
5. Un proceso para la preparación de un Agente de la invención de la fórmula IV
en donde los símbolos son como se define en la reivindicación 1 que comprenden
a) ciclizar un compuesto de la fórmula VII
en donde R1' corresponde a R1', R2' a R2'' y R3' a R3'' en la fórmula IV, respectivamente, con un reactivo de condensación tal como isocianato de clorosulfonilo (ClSO2NCO) o cianato de sodio o tiocianato de sodio; o
b) ciclización de un compuesto de la fórmula XII
en donde R1' corresponde a R1', R2' a R2'' y R3' a R3'' en la fórmula IV, respectivamente, con fosgeno o tiofosgeno; o
c) alquilación de un Agente de la invención de la fórmula XXXXII
en donde R1' corresponde a R1' y R3' a R3' en la fórmula IV, respectivamente, en la posición 1 con bencilhaluro correspondiente opcionalmente sustituido; o
d) oxidación de un compuesto de la fórmula XVII;
en donde R1' corresponde a R1', R2' a R2'' y R3' a R3'' en la fórmula IV, respectivamente, por ejemplo, en la presencia de peryodato de sodio y una traza de hidrato de tricloruro de rutenio y después de esto, si se requiere convertir los residuos R1', R2', R3' o R4' en residuos alternativos R1', R2', R3' o R4' para dar un compuesto alternativo de la fórmula II o III.
6. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar afecciones óseas que se asocian con agotamiento de calcio incrementado o resorción o en los que es deseable la estimulación de la formación ósea y la fijación de calcio en el hueso, que comprende un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o un éster dividible fisiológicamente, farmacéuticamente aceptable derivado de un ácido carboxílico, un ácido carbónico de un ácido carbámico, o sal de adición ácida de los mismos, en mezcla con un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en el tratamiento de afecciones óseas que se asocian con agotamiento de calcio incrementado o resorción o en las que es deseable la estimulación de formación ósea y la fijación de calcio en el hueso.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones óseas que se asocian con agotamiento de calcio incrementado o resorción o en las que es deseable la estimulación de formación ósea y la fijación de calcio en el hueso.
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