ANTICUERPOS ANTI-EGFR.

Un anticuerpo, o una porción de unión a antígeno del mismo, que inhibe la activación del EGFR y que se une a EGFR con una Kd de entre 0,

01 pM y 10 pM, que comprende

una región variable de cadena pesada (HCVR) y una región variable de cadena ligera (LCVR), seleccionándose dicha HCVR y dicha LCVR de:

a)una HCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 50 y una LCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 67;

b)una HCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 51 y una LCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 68;

c)una HCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 55 y una LCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 72; y

d)una HCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 56 y una LCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 73

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/043311.

Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: LILLY CORPORATE CENTER,INDIANAPOLIS, IN 46285.

Inventor/es: WATKINS,JEFFRY,DEAN, BEIDLER,CATHERINE,BRAUTIGAM, VASSEROT,ALAIN,PHILIPPE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 17 de Marzo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07K16/28G
  • C07K16/46B2

Clasificación PCT:

  • A61K39/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07K14/485 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Factor de crecimiento epidérmico (EGF) (urogastrona).
  • C07K16/28 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
  • C07K16/30 C07K 16/00 […] › de células tumorales.

Fragmento de la descripción:

Anticuerpos anti-EGFR.

Campo de la invención

La invención pertenece al campo de la medicina, particularmente al campo de los anticuerpos monoclonales contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Más específicamente, la invención se refiere a anticuerpos anti-EGFR humanizados de alta afinidad y al uso de los anticuerpos para la terapia, la profilaxis o el diagnóstico de diversos cánceres.

Antecedentes de la invención

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un miembro de la familia tirosina quinasa de receptores de superficie celular que se expresan ampliamente en tejidos epiteliales, mesenquinatosos y neuronales y desempeñan papeles fundamentales durante el desarrollo y la diferenciación. El EGFR, también conocido como HER1 o c-erbB-1, es una glicoproteína transmembrana de 170 kDa constituida por un dominio de unión a ligando extracelular, una región transmembrana y un dominio intracelular con actividad tirosina quinasa (Ullrich y col., Human Epidermal Growth Factor cDNA Sequence and Aberrant Expression of the Amplified Gene in A-431 Epidermoid Carcinoma Cells, Nature, Vol. 309, 418-25 (1986)). Los ligandos de mamíferos que se unen a y activan el EGFR incluyen EGF, factor de crecimiento transformante a (TGFa), factor de crecimiento similar a EGF de unión a heparina, anfirregulina, beta-celulina, epirregulina y epigen (Singh, A. y Harris, R., 2005, Cellular Signaling 17: 1183-1193). La unión de los factores de crecimiento EGF o factor de crecimiento transformante a (TGFa) al receptor del factor de crecimiento epidérmico da como resultado la dimerización del receptor, la autofosforilación y la inducción de una cascada de tirosina quinasas que conducen en última instancia a la síntesis de ADN y a la división celular.

El EGFR se activa de forma anormal en muchos tumores epiteliales, incluyendo los del cáncer pulmonar no microcítico, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cánceres de cabeza y cuello y cáncer de próstata (Adams, G. y Weiner, L., 2005, Nature Biotechnology, 23: 1147-1157). La activación anormal del EGFR puede surgir de la sobreexpresión del receptor, la amplificación génica, mutaciones activantes, la sobreexpresión de ligandos del receptor y/o la pérdida de reguladores de la actividad de EGFR (Baselga, J. y Arteaga, C., 2005, J. of Clin. Oncol. 23: 2445-2459). Una activación de EGFR anormalmente elevada da como resultado la fosforilación de varios sustratos intracelulares, que a su vez da origen a una señalización mitogénica, así como a otras actividades inductoras de tumores. Por consiguiente, el EGFR es una diana para estrategias terapéuticas anticancerosas que pueden inhibir o reducir potencialmente la expresión anormal del receptor.

Los agentes anticancerosos que se dirigen a EGFR incluyen anticuerpos monoclonales. El anticuerpo monoclonal quimérico C225 (o cetuximab), que contiene la región variable murina del mAb225 y una región constante de IgGl humana, está disponible actualmente para el tratamiento del cáncer de colon resistente al tratamiento con irinotecán en los Estados Unidos y en Europa (Baselga, J. y Arteaga, C., 2005, J. of Clin. Oncol. 23: 2445-2459). Además, se han estudiado anticuerpos monoclonales tanto humanos como humanizados contra EGFR. El anticuerpo totalmente humano ABX-EGF (panitumumab) tiene una afinidad por el EGFR aproximadamente 8 veces superior a la del C225 (Yang, X-D y col., 2001, Crit. Rev. Oncol./Hemat., 38: 17-23). La afinidad del anticuerpo humanizado EMD72000 (matuzumab) por el EGFR es similar a la del C225 (Vanhoefer, U. y col., 2004, J. Clin Oncol., 22: 175-184) y la afinidad del anticuerpo humanizado h-R3 por el EGFR es menor que la del C225 (Crombet, T. y col., 2004, J. Clin. Oncol., 22: 1646-1654). Se han observado complicaciones en la clínica con dosis de cetuximab superiores a 100 mg/m2. Incluyen toxicidad cutánea, que da como resultado eritema, dermatitis seborreica y erupción acneiforme (Herbst, R. y Langer, C., 2002, Semin. Oncol. 29: 27-36).

El documento WO 98/50433 desvela anticuerpos monoclonales totalmente humanos contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR). Un anticuerpo, el E2.5, se une con una afinidad de 16 pM e inhibe la interacción EGFR/EGFR.

El documento WO 96/40210 desvela versiones quiméricas y humanizadas del anticuerpo anti-receptor de EGF 225 y fragmentos del mismo para el tratamiento de tumores. Sin embargo, este anticuerpo no alcanza una afinidad de 0,1-10 pM.

Existe la necesidad terapéutica de un anticuerpo anti-EGFR que se una al EGFR con una alta afinidad e inhiba la activación anormal del EGFR en tumores epiteliales. Un anticuerpo anti-EGFR de alta afinidad permitiría que se administrasen dosis menores para eliminar los efectos secundarios potenciales tales como la toxicidad cutánea. Además, existe la necesidad de proporcionar un anticuerpo anti-EGFR que mitigue cualquier respuesta inmune potencial contra el anticuerpo, que podría inducirse por dosificación múltiple. La presente invención satisface estas necesidades y proporciona ventajas relacionadas.

Sumario de la invención

Los anticuerpos de la invención son anticuerpos monoclonales específicos de EGFR humanizados y porciones de unión a antígeno de los mismos, que inhiben la activación del EGFR. Los anticuerpos de la invención se caracterizan por una alta afinidad de unión a EGFR, donde un anticuerpo monoclonal anti-EGFR tiene una afinidad de unión a EGFR (Kd) de entre aproximadamente 0,01 pM y aproximadamente 10 pM.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un anticuerpo, o una porción de unión a antígeno del mismo, que inhibe la activación del EGFR y se une a EGFR con una Kd de entre 0,01 pM y 10 pM, que comprende una región variable de cadena pesada (HCVR) y una región variable de cadena ligera (LCVR), seleccionándose dicha HCVR y dicha LCVR de:

a)una HCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 50 y una LCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 67; b)una HCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 51 y una LCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 68; c)una HCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 55 y una LCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 72; y d)una HCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 56 y una LCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 73.

Otra realización de la presente invención incluye el anticuerpo monoclonal de cualquiera de las realizaciones anteriores, donde el anticuerpo es un anticuerpo de longitud completa, un anticuerpo sustancialmente intacto, un fragmento Fab, un fragmento F(ab')2 o un fragmento Fv de cadena sencilla. Preferentemente, el anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, de cualquiera de las realizaciones anteriores es un anticuerpo humanizado.

De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo de acuerdo con la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención incluye moléculas de ácido nucleico aisladas que comprenden polinucleótidos que codifican los anticuerpos descritos en este documento y vectores, preferentemente vectores de expresión, que comprenden dichas moléculas de ácido nucleico. La invención también incluye células huésped transfectadas con vectores que contienen estos polinucleótidos que expresan los anticuerpos descritos en el presente documento.

Por último, la invención incluye el uso de un anticuerpo de acuerdo con la presente invención descrito en el presente documento, para la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer mediado por EGFR en un sujeto que lo necesite.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1. muestra los resultados de un ELISA de captura con los Fab 2.69, 4.15, 4.21, anticuerpo quimérico C225 y anticuerpo humano AGX-EGF.

La Fig. 2. muestra los resultados de un ensayo de proliferación de células A431 con los Fab 4.14, 4.15, 4.21, 4.4 y anticuerpo quimérico C225 (ch225).

La Fig. 3. muestra la inhibición de la proliferación de células...

 


Reivindicaciones:

1. Un anticuerpo, o una porción de unión a antígeno del mismo, que inhibe la activación del EGFR y que se une a EGFR con una Kd de entre 0,01 pM y 10 pM, que comprende

una región variable de cadena pesada (HCVR) y una región variable de cadena ligera (LCVR), seleccionándose dicha HCVR y dicha LCVR de:

a)una HCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 50 y una LCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 67; b)una HCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 51 y una LCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 68; c)una HCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 55 y una LCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 72; y d)una HCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 56 y una LCVR que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC ID Nº: 73.

2. Un anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo de longitud completa, un anticuerpo sustancialmente intacto, un fragmento Fab, un fragmento F(ab')2 o un fragmento Fv de cadena sencilla.

3. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Un anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso como un medicamento.

5. Un anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de un cáncer mediado por EGFR en un paciente que lo necesite.


 

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