AGONISTAS DE FGFR.

Uso de un compuesto que es capaz de estimular la actividad de tirosina cinasa de una especie 4 del Receptor del Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGFR-4) para la fabricación de un agente para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad neoplásica,

en el que el compuesto es FGF-19, un anticuerpo anti-FGFR-4, o un gen de FGFR-4 que se ha de administrar y/o sobreexpresar en una célula diana u organismo diana

La presente invención se refiere al uso de agonistas del Receptor del Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGFR) para la prevención y/o tratamiento de enfermedades neoplásicas. Particularmente, se describe el uso de agonistas de FGFR-4, por ejemplo anticuerpos anti-FGFR-4.

El documento WO 99/37299 describe el uso de inhibidores de FGFR para el tratamiento y/o prevención de trastornos asociados con la sobrefunción de FGFR, particularmente cáncer.

Sorprendentemente, se encontró que en muchos casos, para la prevención y/o tratamiento de trastornos hiperproliferativos, no son adecuados los inhibidores de FGFR, sino los activadores selectivos de FGFR, puesto que estos agonistas estimulan procesos de diferenciación celular.

La presente invención se define mediante el conjunto anejo de reivindicaciones.

De este modo, la invención se refiere al uso de un compuesto que es capaz de estimular la actividad de tirosina cinasa de una especie de FGFR-4 para la fabricación de un agente terapéutico para la prevención y/o tratamiento de enfermedad neoplásica.

Actualmente se conocen cuatro genes de FGFR estructuralmente relacionados que codifican cuatro proteínas diferentes, a saber, FGFR-1, 2, 3, y 4. Las proteínas de FGFR muestran un dominio extracelular que consiste en tres bucles inmunoglobulínicos y una porción ácida, un dominio transmembránico hidrófobo, y un dominio intracelular que muestra actividad de tirosina cinasa. Se conocen diferentes isoformas para FGFR-1, FGFR-2 y FGFR-3, que pueden resultar, por ejemplo, de cortes y empalmes alternativos. Al menos existen dos variantes alélicas para FGFR-4, que difieren en la posición 388 de los aminoácidos (véase el documento WO 99/37299), es decir, FGFR-4 Gly388 y FGFR-4 Arg388.

El compuesto agonista de FGFR estimula preferiblemente la actividad de una especie de FGFR que es FGFR-4. Preferiblemente, la estimulación es selectiva, es decir, la estimulación de una especie de FGFR como se describe anteriormente no conduce a una estimulación significativa de otras especies de FGFR. En este contexto, “estimulación significativa” significa que el compuesto agonista no es capaz de estimular la actividad biológica de otras moléculas de FGFR en un ámbito fisiológicamente relevante. Sin embargo, se debería de señalar que, para algunas realizaciones, puede que no sea necesaria una selectividad por una sola de las especies de FGFR, es decir, el agonista puede estimular dos o incluso más especies de FGFR, en el que el grado de estimulación puede ser aproximadamente el mismo o diferente para especies individuales.

En una primera realización, el compuesto muestra su actividad estimulante uniéndose a una especie de FGFR-4, particularmente FGFR-4 o isoformas o variantes alélicas de la misma, e incrementa de ese modo la actividad de FGFR. Especialmente preferido, se incrementa la actividad de FGFR-4 Gly388. El compuesto muestra preferiblemente una estimulación selectiva de una especie de FGFR. Más preferiblemente, el compuesto no reacciona de manera cruzada con diferentes especies de FGFR, es decir, se une selectivamente a una especie de FGFR dada. Sin embargo, se debería observar que, para algunas realizaciones, puede no ser necesaria una selectividad.

El compuesto de unión puede ser FGF-19 (Xie et al.), que tiene una selectividad elevada por la unión a FGFR-4. El compuesto de unión puede ser un anticuerpo anti-FGFR, que se une específicamente a FGFR-4 y no tiene reactividad cruzada significativa con otras especies de FGFR. En los ejemplos se describe un anticuerpo adecuado. El término “anticuerpo”, según la presente invención, comprende anticuerpos monoclonales y anticuerpos quiméricos

o humanizados derivados de ellos mediante técnicas conocidas, anticuerpos humanos, anticuerpos recombinantes tales como anticuerpos monocatenarios o fragmentos de anticuerpos tales como fragmentos de anticuerpos Fab, F(ab)2, Fab', o fragmentos de anticuerpos recombinantes tales como fragmentos scFv, con tal de que muestren una unión selectiva y agonista a una especie de FGFR como se describe anteriormente. Además, el compuesto de unión puede ser una proteína de armazón que tenga características de unión similares a anticuerpos.

Mediante la unión a la especie de FGFR-4, el compuesto incrementa la actividad de tirosina cinasa. Más particularmente, se incrementa la fosforilación de tirosina de la especie de FGFR-4. El incremento de la actividad de tirosina cinasa se puede determinar, por ejemplo, mediante inmunoprecipitación de la especie de FGFR-4 y la determinación subsiguiente usando anticuerpos anti-fosfotirosina adecuados, como se describe en los ejemplos.

En una realización adicional, la actividad de FGFR-4 se estimula incrementando la dosis del gen, por ejemplo administrando y/o sobreexpresando un gen de FGFR-4, y más particularmente el gen de FGFR-4 Gly388, en la célula diana u organismo diana. Esta realización comprende preferiblemente un enfoque terapéutico génico, en el que el gen de FGFR-4 se introduce en la célula diana por medio de un vector adecuado, por ejemplo un vector de transferencia génica vírico o no vírico, como se conoce en la técnica.

El diseño de agonistas de FGFR y de otros medios para estimular la actividad de FGFR se describe por Ballinger et al. (Nature Biotech 17 (1999), 1199-1204); documentos WO 98/21237; FR-A-2796073; y WO 00/39311. Ninguno de estos documentos, sin embargo, sugiere que la activación de FGFR da como resultado una disminución de la tumorigenicidad.

La invención se basa en el hallazgo sorprendente de que la estimulación de la actividad de FGFR-4 conduce a una disminución in vivo del tamaño tumoral en un modelo de ratón. En consecuencia, la estimulación de la actividad de FGFR-4 se puede usar para la prevención y/o tratamiento de enfermedades neoplásicas.

De este modo, también se describe un método para prevenir y/o tratar un trastorno asociado con disfunción de FGFR, particularmente asociado con una falta, al menos parcial, de la actividad de FGFR, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto en una cantidad suficiente que estimule la actividad de FGFR. Particularmente, se describe un método para prevenir y/o tratar un trastorno asociado con disfunción de FGFR, particularmente asociado con una falta, al menos parcial, de actividad de FGFR, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de una cantidad suficiente que muestre unión selectiva a una especie de FGFR y sea capaz de estimular la actividad de FGFR mediante la unión a la misma. El sujeto es preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser humano. Para los fines médicos, el compuesto se administra habitualmente como una composición farmacéuticamente aceptable, que puede contener diluyentes, vehículos y/o adyuvantes adecuados. La composición puede contener también otros agentes farmacéuticamente activos, por ejemplo agentes citotóxicos para el tratamiento del cáncer.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso en la presente invención incluyen composiciones en las que los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr su fin pretendido, por ejemplo un fin terapéutico o de diagnóstico. Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a aquella cantidad del compuesto que da como resultado una mejora de los síntomas o una prolongación de la supervivencia en un paciente. La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales compuestos se puede determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo para determinar la LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población). Para cualquier compuesto usado en el método de la invención, la dosis terapéuticamente efectiva se puede estimar inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Por ejemplo, se puede formular una dosis en modelos de animales para lograr un intervalo de concentración circulante que incluya la IC50 según se determina en el cultivo celular (es decir, la concentración del compuesto de ensayo que logra una inhibición semimáxima de la actividad del receptor del factor de crecimiento). Tal información se puede usar para determinar más exactamente las dosis útiles en seres humanos. La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y se puede expresar como la relación entre LD50 y ED50. Se prefieren compuestos que muestran índices terapéuticos elevados. La formulación... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto que es capaz de estimular la actividad de tirosina cinasa de una especie 4 del Receptor del Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGFR-4) para la fabricación de un agente para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad neoplásica, en el que el compuesto es FGF-19, un anticuerpo anti-FGFR-4, o un gen de FGFR-4

5 que se ha de administrar y/o sobreexpresar en una célula diana u organismo diana.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que la FGFR-4 es FGFR-4 Gly388.

3. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-FGFR-4 o un gen de FGFR-4 que estimula la actividad de tirosina cinasa de una especie 4 del Receptor del Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGFR-4), que se va a administrar y/o sobreexpresar en una célula diana u organismo diana, opcionalmente junto con vehículos,

10 diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad neoplásica.