AGENTE TERAPÉUTICO PARA LA ARTRITIS REUMATOIDE.

La presente invención se refiere a un agente terapéutico novedoso para la artritis reumatoide. Antecedentes de la técnica En primer lugar, las abreviaturas usadas en este documento de solicitud se describen de la siguiente forma: CIA: artritis inducida por colágeno; HGF: factor de crecimiento de hepatocitos; HGFR: receptor del factor de crecimiento de hepatocitos, receptor HGF; y AR: artritis reumatoide. La AR es una dolencia que produce una inflamación no específica principalmente en la membrana sinovial de una articulación, y produce un síntoma de poliartritis en todo el cuerpo. Hay varias técnicas anteriores relacionadas con un agente para tratar la AR (consultar el documento de patente 1 y el documento de patente 2). Sin embargo, la AR es una dolencia compleja, y su tratamiento se ha limitado a la terapia sintomática. Por tanto, se ha deseado un agente terapéutico novedoso para la AR. Documento de patente 1: JP-A-2002-187856 Documento de patente 2: JP-A-2003-183177 El documento US 2003/049644 describe ligandos de ácido nucleico que inhiben la tumorogénesis mediante la inhibición de la interacción HGF/c-met. Divulgación de la invención El objeto de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico novedoso que sea eficaz para la AR. Los inventores de la presente invención han estudiado intensamente para resolver el objeto anterior. Como resultado, han encontrado un agente terapéutico novedoso y eficaz para la AR que se puede proporcionar utilizando un anticuerpo que se une al HGFR como principio activo. De esta forma, la presente invención se ha llevado a cabo. Esto es, la presente invención proporciona un agente terapéutico para la AR que comprende un anticuerpo que se une específicamente al HGFR como principio activo (denominado a partir de ahora en la presente memoria descriptiva como el " agente terapéutico de la presente invención"); en donde el anticuerpo tiene la capacidad de inhibir la unión del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) al HGFR. El anticuerpo se une específicamente al HGFR. Adicionalmente, el anticuerpo que se une al HGFR es un anticuerpo capaz de inhibir la unión del HGF al HGFR (anticuerpo neutralizante). También adicionalmente, una clase de inmunoglobulina del anticuerpo que se une al HGFR es preferiblemente IgG. También adicionalmente, el agente terapéutico de la presente invención se utiliza preferiblemente para mejorar un síntoma inflamatorio. El síntoma inflamatorio es preferiblemente un edema o hinchazón en las extremidades. También adicionalmente, el agente terapéutico de la presente invención se utiliza preferiblemente para mejorar una deformidad ósea. La presente invención se refiere además a un procedimiento para tratar la AR que comprende administrar el anticuerpo que se une al HGFR. La presente invención también se refiere al uso del anticuerpo que se une al HGFR en la fabricación de un agente para tratar la AR. Breve descripción de los dibujos La FIG. 1 es un gráfico que muestra una puntuación de inflamación (modelo CIA) cuando se administra un anticuerpo dirigido contra HGFR. La FIG. 2 es un gráfico que muestra una puntuación de deformidad ósea (modelo CIA) cuando se administra un anticuerpo neutralizante dirigido contra HGFR. Mejor forma de llevar a cabo la invención 2   A partir de ahora en la presente memoria descriptiva, la presente invención se describe en detalle mediante realizaciones de la invención. (1) Principio activo del agente terapéutico de la presente invención, Un agente terapéutico de la presente invención es un agente terapéutico para la AR que comprende como principio activo un anticuerpo que se une al HGFR. El "anticuerpo que se une al HGFR" usado como principio activo del agente terapéutico de la presente invención no está particularmente limitado siempre que el anticuerpo se una a una molécula de HGFR. Es preferible que el anticuerpo se una especialmente al HGFR. Adicionalmente, las especies animales de las que se deriva el anticuerpo tampoco están particularmente limitadas, y es preferible que el anticuerpo se derive de mamíferos. Entre los ejemplos de mamíferos se incluyen ser humano, mono, perro, gato, cabra, oveja, caballo, ratón, rata, cobaya, conejo y cerdo. También adicionalmente, el anticuerpo puede ser un anticuerpo monoclonal o un anticuerpo policlonal, pero desde el punto de vista de la producción masiva, uniformidad en la calidad y similares, se prefiere un anticuerpo monoclonal. El "anticuerpo que se une al HGFR" se puede obtener mediante un procedimiento general para obtener anticuerpos, en el que HGFR o una parte del mismo se usa como antígeno. Por "una parte del HGFR", se toma como ejemplo una parte de la región extracelular de HGFR. El procedimiento para obtener un antígeno tampoco está particularmente limitado. El antígeno se puede producir a partir de una fuente natural mediante un procedimiento conocido o mediante un procedimiento de síntesis química conocido de péptidos (por ejemplo, un procedimiento de síntesis en fase líquida o un procedimiento de síntesis en fase sólida, consultar "Fundamentals and Experiments of Peptide Synthesis" (1985), Nobuo Izumiya, Tetsuo Kato, Haruhiko Aoyagi, y Michinori Waki, publicado por Maruzen Co., Ltd.) basándose en la secuencia de aminoácidos del HGFR, ya conocida por sí misma, o una parte de la secuencia. Adicionalmente, el antígeno también se puede producir mediante un procedimiento de ingeniería genética, en el que se prepara un polinucleótido (ADN o ARN) correspondiente a la secuencia de aminoácidos del antígeno, y a continuación se utiliza el polinucleótido. Por ejemplo, se puede utilizar la secuencia que se da a conocer en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 84, págs. 6379-6383 (1987) o similar como la secuencia de polinucleótido del HGFR derivado de ser humano. Además, por ejemplo, se puede utilizar la secuencia dada a conocer en Oncogene, 2, págs. 593-599 (1988) o similar como una secuencia de aminoácidos o secuencia de polinucleótido del HGFR derivado de ratón. Aún más adicionalmente, la información de la porción del dominio extracelular también se da a conocer en dichos documentos. La producción de anticuerpo que se une al HGFR se puede llevar a cabo, por ejemplo, de la siguiente forma usando el antígeno anterior, dependiendo si se va a producir o el anticuerpo policlonal. Por ejemplo, el anticuerpo monoclonal se puede producir mediante el procedimiento de Kohler y Milstein (Nature 256, 495-497 (1975)) usando el antígeno anterior. Por ejemplo, el antígeno se administra en una cavidad abdominal, una parte subcutánea, una almohadilla plantar o similar del animal a inmunizar tal como un ratón, una rata, una cobaya, un conejo, una cabra, una oveja, un caballo, un cerdo, un perro, un gato y un ave doméstica. A continuación, se recoge un esplenocito, un linfocito, sangre periférica o similar de cada uno de los animales inmunizados, y se utiliza en una fusión celular con una célula de mieloma que es una línea celular de tumor para preparar de esta forma un hibridoma. Cómo célula de mieloma usada en la fusión celular, se puede utilizar una línea celular de cada uno de diferentes mamíferos, pero se prefiere utilizar una línea celular derivada de animales que pertenezcan al mismo tipo que el animal a inmunizar. Además, se prefiere utilizar una célula de mieloma que tenga un marcador de forma que solo crezca el hibridoma mientras que la célula de mieloma sin hibridar no pueda sobrevivir, con el fin de que la célula no fusionada se pueda distinguir de la célula fusionada tras la fusión celular. También adicionalmente, se utiliza preferiblemente una línea que no secreta una inmunoglobulina particular ya que una célula de mieloma desde el punto de vista de un anticuerpo director se puede obtener fácilmente a partir de un medio condicionado para un hibridoma. El hibridoma obtenido prolifera continuamente, y se selecciona una línea de hibridoma que produce consecutivamente un anticuerpo que se une específicamente al antígeno. La línea de hibridoma así seleccionada se cultiva en un medio apropiado, mediante lo cual se obtiene un anticuerpo monoclonal en el medio. Se debe tener en cuenta que también se puede producir un anticuerpo monoclonal en grandes cantidades mediante el cultivo de la línea de hibridoma in vivo, tal como en una cavidad abdominal de un ratón, y aislamiento de ascites o similares. El anticuerpo monoclonal así obtenido se puede purificar mediante un procedimiento general para la purificación de anticuerpos. El anticuerpo policlonal se puede producir de la siguiente forma mediante el antígeno anteriormente descrito. De forma similar al procedimiento de producción del anticuerpo monoclonal, el antígeno se administra al animal a 3   inmunizar. En el momento de inmunizar el animal, es deseable usar un potenciador en combinación, ya que el potenciador... [Seguir leyendo]

1. Un agente terapéutico para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide, que comprende un anticuerpo que se une específicamente al receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR) como principio activo, en el que el anticuerpo tiene la capacidad de inhibir la unión entre el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y el HGFR. 2. El agente terapéutico para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide de acuerdo con la reivindicación 1, en el que una clase de inmunoglobulina del anticuerpo que se une específicamente al receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR) es IgG. 3. El agente terapéutico para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico se utiliza para mejorar un síntoma inflamatorio. 4. El agente terapéutico para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el síntoma inflamatorio es un edema o inflamación en las extremidades. 5. El agente terapéutico para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente terapéutico se utiliza para mejorar una deformidad ósea. 6. El uso de un anticuerpo que se une específicamente al receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR) en la fabricación de un agente para tratar la artritis reumatoide, en el que el anticuerpo tiene la capacidad de inhibir la unión entre el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y el HGFR. 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que una clase de inmunoglobulina del anticuerpo que se une específicamente al receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR) es IgG. 8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que el agente se utiliza para mejorar un síntoma inflamatorio. 9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el síntoma inflamatorio es un edema o inflamación en las extremidades. 10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que el agente se utiliza para mejorar una deformidad ósea. 8   9