INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA.

Un compuesto de Fórmula I: o una sal o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables,

en la que a es independientemente 0 ó 1; b es independientemente 0 ó 1; m es independientemente 0, 1 ó 2; R1 se selecciona entre arilo, heterociclilo y NR10R11; dicho grupo arilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado entre R8; R5 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, OH, -O-alquilo C1-6, -O-C(=O)alquilo C1-6, -O-arilo, S(O)mRa, - C(=O)NR10R11, -NHS(O)2NR10R11 y NR10R11, cada alquilo, alquenilo y arilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado entre R8; R8 independientemente es: (C=O)aObalquilo C1-C10, (C=O)aObarilo, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, (C=O)aOb heterociclilo, CO2H, halo, CN, OH, Obperfluoroalquilo C1-C6, Oa(C=O)bNR10R11, S(O)mRa, S(O)2NR10R11, OS(=O)Ra, oxo, CHO, (N=O)R10R11 o (C=O)aObcicloalquilo C3-C8, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre R9; R9 se selecciona independientemente entre: (C=O)aObalquilo (C1-C10), Obperfluoroalquilo (C1-C3), oxo, OH, halo, CN, alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), (C=O)aObcicloalquilo (C3-C6), (C=O)aObalquileno (C0-C6)-arilo, (C=O)aObalquileno (C0-C6)-heterociclilo, (C=O)aObalquileno (C0-C6)-N(Rb)2, C(O)Ra, alquileno (C0-C6)-CO2Ra, C(O)H, alquileno (C0-C6)-CO2H, C(O)N(Rb)2, S(O)mRa y S(O)2NR10R11; dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre Rb, OH, alcoxi (C1-C6), halógeno, CO2H, CN, O(C=O)alquilo C1-C6, oxo, y N(Rb)2; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre: H, (C=O)Obalquilo C1-C10, (C=O)Obcicloalquilo C3-C8, (C=O)Obarilo, (C=O)Obheterociclilo, alquilo C1-C10, arilo, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, heterociclilo, cicloalquilo C3-C8, SO2Ra y (C=O)NRb 2, dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre R8, o R10 y R11 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y que contienen opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre R9; Ra se selecciona independientemente entre: alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6), arilo, - alquilenoarilo (C1-C6), heterociclilo y -alquilenoheterociclilo (C1-C6); y Rb se selecciona independientemente entre: H, alquilo (C1-C6), arilo, -alquilenoarilo (C1-C6), heterociclilo, - alquilenoheterociclilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), (C=O)Oalquilo C1-C6, (C=O)alquilo C1-C6 o S(O)2Ra

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/024256.

Solicitante: MERCK SHARP & DOHME CORP.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 126 EAST LINCOLN AVENUE RAHWAY, NJ 07065 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: YOUNG, JONATHAN, R., DINSMORE,Christopher,J, JEWELL,James,P, KATZ,Jason,D, MACHACEK,Michelle,R, OTTE,Ryan,D.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 22 de Junio de 2006.

Clasificación PCT:

  • A61K31/435 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D221/16 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 221/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, teniendo un átomo de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo, no previstos por los grupos C07D 211/00 - C07D 219/00. › que contienen ciclos carbocíclicos distintos de los de seis miembros.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

PDF original: ES-2370419_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a compuestos 5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridina que son inhibidores de tirosina quinasas en particular el receptor MET de la tirosina quinasa y que son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares por ejemplo cáncer, hiperplasias, restenosis, hipertrofia cardiaca, trastornos del sistema inmunitario e inflamación. En los últimos años, miembros de la familia proto-oncogénica MET, una subfamilia de receptores de tirosina quinasa, ha suscitado especial atención con la asociación entre invasión y metástasis. La familia MET, que incluye receptores MET (denominados también c-Met) y RON, puede actuar como oncogenes como la mayoría de las tirosina quinasas. MET ha demostrado sobreexpresarse y/o mutarse en diversos tumores malignos. En diversos tumores sólidos se han detectado varias mutaciones que activan MET, muchas de las cuales se localizan en el dominio de tirosina quinasa y se han implicado en la invasión y metástasis de células tumorales. El proto-oncogén c-Met codifica al receptor MET de la tirosina quinasa. El receptor MET es un complejo dimérico glucosilado de 190 kDa compuesto de una cadena alfa de 50 kDa unida por puentes disulfuro a una cadena beta de 145 kDa. La cadena alfa se encuentra extracelularmente mientras que la cadena beta contiene dominios extracelulares, transmembrana y citosólicos. MET se sintetiza como un precursor y se escinde proteolíticamente para producir las subunidades alfa y beta maduras. Presenta similitudes estructurales con las semaforinas y las plexinas, una familia ligando-receptor que está implicada en la interacción célula-célula. Se sabe que la estimulación de MET mediante el factor de crecimiento de hepatocitos (conocido también como factor de dispersión, HGF/SF) da lugar a una gran cantidad de efectos biológicos y bioquímicos en la célula. La activación de la señalización de c-Met puede conducir a una amplia variedad de respuestas celulares incluyendo proliferación, supervivencia, angiogénesis, cicatrización de heridas, regeneración de tejidos, dispersión, movilidad, invasión y morfogénesis por ramificación. La señalización de HGF/MET también desempeña una función principal en el crecimiento invasivo que se encuentra en la mayoría de los tejidos, incluyendo cartílago, hueso, vasos sanguíneos y neuronas. Se han descrito bien diversas mutaciones de c-Met en tumores sólidos múltiples y en algunos tumores malignos hematológicos. Se observan ejemplos de mutaciones prototípicas de c-Met en carcinoma renal papilar humano hereditario y esporádico (Schmidt, L. y col., Nat. Tenet. 1997, 16, 68-73; Jeffers, M. y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 1997, 94, 11445-11500). Otros ejemplos descritos de mutaciones de c-Met incluyen cáncer de ovario, carcinoma hepatocelular infantil, carcinomas de células escamosas metastásicas de cabeza y cuello y cánceres gástricos. Se ha observado que HGF/MET inhibe la anoikis, muerte celular programada (apoptosis) inducida por suspensión, en células de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. La señalización de MET está implicada en diversos cánceres, especialmente renal. También se ha establecido el nexo entre MET y cáncer colorrectal. Además, cuando se comparó con el tumor primario, el 70 % de la metástasis hepática de cáncer colorrectal mostró sobreexpresión de MET. MET también está implicado en glioblastoma. La expresión de MET en glioma se correlaciona con el grado de glioma y un análisis de especímenes tumorales humanos demostró que los gliomas malignos tenían un contenido de HGF 7 veces superior al de los gliomas de menor grado. Estudios múltiples han demostrado que los gliomas humanos co-expresan frecuentemente HGF y MET y que niveles de expresión elevados están asociados con la progresión cancerígena. También se ha demostrado que HGF-MET puede activar Akt y proteger a líneas celulares de glioma de la muerte apoptótica, tanto in vivo como in vitro. RON comparte una estructura similar, características bioquímicas y propiedades biológicas con MET. Estudios realizados han demostrado sobreexpresión de RON en una fracción significativa de carcinomas de mama y adenocarcinomas colorrectales, aunque no en epitelio mamario normal ni en lesiones benignas. Experimentos de entrecruzamiento han demostrado que RON y MET forman un complejo no covalente sobre la superficie celular y que cooperan en la señalización intracelular. Los genes RON y MET se co-expresan significativamente en la motilidad e invasividad de células de cáncer de ovario. Esto sugiere que la coexpresión de estos dos receptores relacionados podría conferir una ventaja selectiva contra células de carcinoma de ovario durante la aparición o progresión de cualquier tumor. Recientemente se han publicado diversos documentos sobre MET y su función como un oncogén: Cancer and Metastasis Review 22: 309-325 (2003); Nature Reviews/Molecular Cell Biology 4: 915-925 (2003); Nature Reviews/ Cancer 2: 289-300 (2002). Dado que una mala regulación de la señalización de HGF/MET se ha implicado como un factor en la tumorogénesis y progresión de enfermedad en muchos tumores, deberían investigarse diferentes estrategias para la inhibición terapéutica de esta importante molécula RTK. Inhibidores específicos de molécula pequeña contra la señalización de HGF/MET y contra la señalización de RON/MET tienen un importante valor terapéutico para el tratamiento de 2   cánceres en los que la actividad de MET contribuye al fenotipo invasivo/metastásico. En el documento US 2003/114432 A se describen pirazoles tricíclicos que puede inhibir a MET. En Cancer Research 63: 7345-7355 (2003) se describe la pirrolil metilen indolona PHA-665752 como un inhibidor de MET. Sumario de la invención La presente invención se refiere a derivados de 5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridina, que son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, para el tratamiento de trastornos asociados con actividad de MET y para la inhibición del receptor MET de tirosina quinasa. Los compuestos de la presente invención pueden ilustrarse mediante la Fórmula I: Descripción detallada de la invención Los compuestos de esta invención son útiles en la inhibición de tirosina quinasas, en particular el receptor MET de tirosina quinasa, y se ilustran por un compuesto de Fórmula I: o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que a es independientemente 0 ó 1; b es independientemente 0 ó 1; m es independientemente 0,1 ó 2; R 1 se selecciona entre arilo, heterociclilo y NR 10 R 11 ; dicho grupo arilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado entre R 8 ; R 5 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, OH, -O-alquilo C1-6, -O-C(=O)alquilo C1-6 alquilo, -O-arilo, S(O)mR a , -C(=O)NR 10 R 11 , -NHS(O)2NR 10 R 11 y NR 10 R 11 , cada alquilo, alquenilo y arilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado entre R 8 ; R 8 independientemente es: (C=O)aObalquilo C1-C10, (C=O)aObarilo, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, (C=O)aOb heterociclilo, CO2H, halo, CN, OH, Obperfluoroalquilo C1-C6, Oa(C=O)bNR 10 R 11 , S(O)mR a , S(O)2NR 10 R 11 , OS(=O)Ra, oxo, CHO, (N=O)R 10 R 11 o (C=O)aObcicloalquilo C3-C8, dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre R 9 ; R 9 se selecciona independientemente entre: (C=O)aObalquilo (C1-C10), Obperfluoroalquilo (C1-C3), oxo, OH, halo, CN, alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), (C=O)aObcicloalquilo (C3-C6), (C=O)aObalquileno (C0-C6)-arilo, (C=O)aObalquileno (C0-C6)-heterociclilo, (C=O)aObalquileno (C0-C6)-N(R b )2, C(O)R a , alquileno (C0-C6)-CO2R a , C(O)H, alquileno (C0-C6)-CO2H, C(O)N(R b )2, S(O)mR a y S(O)2NR 10 R 11 ; dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre R b , OH, alcoxi (C1- C6), halógeno, CO2H, CN, O(C=O)alquilo C1-C6, oxo, y N(R b )2; R 10 y R 11 se seleccionan independientemente entre: H, (C=O)Obalquilo C1-C10, (C=O)Obcicloalquilo C3-C8, (C=O)Obarilo, (C=O)Obheterociclilo, alquilo C1-C10, arilo, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, heterociclilo, cicloalquilo C3-C8, SO2R a y (C=O)NR b 2, dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre R 8 , o 3   R 10 y R 11 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y que contienen opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, O y S, dicho heterociclo... 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Reivindicaciones:

o una sal o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables, en la que a es independientemente 0 ó 1; b es independientemente 0 ó 1; m es independientemente 0, 1 ó 2; R 1 se selecciona entre arilo, heterociclilo y NR 10 R 11 ; dicho grupo arilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado entre R 8 ; R 5 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, OH, -O-alquilo C1-6, -O-C(=O)alquilo C1-6, -O-arilo, S(O)mR a , - C(=O)NR 10 R 11 , -NHS(O)2NR 10 R 11 y NR 10 R 11 , cada alquilo, alquenilo y arilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado entre R 8 ; R 8 independientemente es: (C=O)aObalquilo C1-C10, (C=O)aObarilo, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, (C=O)aOb heterociclilo, CO2H, halo, CN, OH, Obperfluoroalquilo C1-C6, Oa(C=O)bNR 10 R 11 , S(O)mR a , S(O)2NR 10 R 11 , OS(=O)R a , oxo, CHO, (N=O)R 10 R 11 o (C=O)aObcicloalquilo C3-C8, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre R 9 ; R 9 se selecciona independientemente entre: (C=O)aObalquilo (C1-C10), Obperfluoroalquilo (C1-C3), oxo, OH, halo, CN, alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), (C=O)aObcicloalquilo (C3-C6), (C=O)aObalquileno (C0-C6)-arilo, (C=O)aObalquileno (C0-C6)-heterociclilo, (C=O)aObalquileno (C0-C6)-N(Rb)2, C(O)R a , alquileno (C0-C6)-CO2R a , C(O)H, alquileno (C0-C6)-CO2H, C(O)N(Rb)2, S(O)mR a y S(O)2NR 10 R 11 ; dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre R b , OH, alcoxi (C1-C6), halógeno, CO2H, CN, O(C=O)alquilo C1-C6, oxo, y N(R b )2; R 10 y R 11 se seleccionan independientemente entre: H, (C=O)Obalquilo C1-C10, (C=O)Obcicloalquilo C3-C8, (C=O)Obarilo, (C=O)Obheterociclilo, alquilo C1-C10, arilo, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, heterociclilo, cicloalquilo C3-C8, SO2R a y (C=O)NR b 2, dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre R 8 , o R 10 y R 11 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y que contienen opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre R 9 ; R a se selecciona independientemente entre: alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6), arilo, - alquilenoarilo (C1-C6), heterociclilo y -alquilenoheterociclilo (C1-C6); y R b se selecciona independientemente entre: H, alquilo (C1-C6), arilo, -alquilenoarilo (C1-C6), heterociclilo, - alquilenoheterociclilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), (C=O)Oalquilo C1-C6, (C=O)alquilo C1-C6 o S(O)2R a . 2. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre: 3-fenil-7-vinil-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona; 7-etil-3-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona; 7-[(2,4-dimetoxibencil)amino]-3-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona; 7-amino-3-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona; 48   2-hidroxi-N-(5-oxo-3-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il)propanamida; N-metil-5-oxo-3-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-carboxamida; 7-isobutil-3-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona; N-(5-oxo-3-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il)metanosulfonamida; N-[5-oxo-3-(3-tienil)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]metanosulfonamida; 7-amino-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona; 7-(isopropilamino)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona; N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-N-metil-N'-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7il]sulfamida; N-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-N-metil-N'-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta [1,2-b]piridin-7- il]sulfamida; N-[1,4-dioxan-2-ilmetil]-N-metil-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7il]sulfamida racémica; N-metil-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]-N-(tetrahidro-furan-3- il)sulfamida; N-metil-N'-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]-A-({3R}-tetrahidrofuran-3il)sulfamida;N-metil-N'-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]-N-({3S}-tetrahidrofuran-3il)sulfamida; N-(5-oxo-3-piridin-4-il-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il)metanosulfonamida; N-[5-oxo-3-(1H-pirazol-3-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]metanosulfonamida; N-[5-oxo-3-(1,3-tiazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]metanosulfonamida; N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]metanosulfonamida; N-[5-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]metanosulfonamida; N-(3-{1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il)metanosulfonamida; N-{3-[1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il]-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il} metanosulfonamida; N-(4-{7-[(metilsulfonil)amino]-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-3-il}fenil)metanosulfonamida; N-[3-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]metanosulfonamida; N-{3-[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-1H-pirazol-4-il]-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7- il}metanosulfonamida; N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-3-{7-[(metilsulfonil)amino]-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-3il}benzamida; N,N-dimetil-N'-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]sulfamida; 7-(5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta [1,2-b]piridin-5- ona; 7-[(2,4-dimetoxibencil)amino]-3-(3-tienil)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona; 7-[(2,4-dimetoxibencil)amino]-3-(1H-pirazol-3-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona; N-metil-N'-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]-N-(tetrahidro-furan-3- il)sulfamida; 7-[(imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)amino]-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona; 7-{[(1-metil-5-oxopirrolidin-2-il)metil]amino}-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta [1,2-b]piridin-5ona;N-metil-N'-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-2- ilmetil)sulfamida; N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]-N'-(tetrahidrofurano-3-il) sulfamida; N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]morfolin-4-sulfonamida; N-[3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]metanosulfonamida; 3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-7-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona; N-(3-morfolin-4-il-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il)metanosulfonamida; N-(3-anilino-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il)metanosulfonamida; N-[3-(ciclohexilamino)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]metanosulfonamida; N-[5-oxo-3-(piridin-4-ilamino)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]metanosulfonamida; N-(2,4- dimetoxibencil)-N-(5-oxo-3-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il)etilenosulfonamida; N-(5-oxo-3-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il)etilenosulfonamida; N-(5-oxo-3-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il)-2-pirrolidin-1-iletanosulfonamida; [3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]amidofosfato de dimetilo; 7-[(1R)-1-hidroxietil]-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona; 7-[(1S)-1-hidroxietil]-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona; 7-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona; 7-(2-hidroxietil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona; 7-(1,2-dihidroxietil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona; 7-[(1R)-1-metoxietil]-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona; 7-[(1S)-1-metoxietil]-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona; 4-[2-(3-cloro-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il)-2-hidroxietil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; 49   4-{2-hidroxi-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]etil}piperazin-1carboxilato de terc-butilo; 7-(1-hidroxi-2-piperazin-1-iletil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona; o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3. Un compuesto de la reivindicación 1 que es: 7-[(2,4-dimetoxibencil)amino]-3-(1H-pirazol-3-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. Un compuesto de la reivindicación 1 que es: N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-N-metil-N'-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7il]sulfamida o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo. 5. Un compuesto de la reivindicación 1 que es: N-[3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]metanosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. Un compuesto de la reivindicación 1 que es:   7-(1,2-dihidroxietil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo. 7. Una composición farmacéutica que se compone de un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables para su uso en terapia. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables para su uso en la prevención o la modulación de metástasis de cáncer. 11. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el que el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, carcinoma hepatocelular infantil, carcinomas de células escamosas metastásicas de cabeza y cuello, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer nasofaríngeo, cáncer pancreático, glioblastoma y sarcomas. 12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el que el cáncer se selecciona de cánceres de cerebro, del tracto genitourinario, del sistema linfático, de estómago, de la laringe y de pulmón. 13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el que el cáncer se selecciona de linfoma histiocítico, adenocarcinoma pulmonar, cánceres microcíticos pulmonares, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer gástrico, cáncer de colon, mieloma múltiple, glioblastomas y carcinoma de mama, 14. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13. 15. Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables y agentes terapéuticos y agentes anticancerosos conocidos. 51

 

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