Fenilendiaminas sustituidas como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53.
Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**
una forma de N-óxido,
una sal de adición, una forma estereoquímicamente isomérica o un solvato de los mismos, o una forma polimórfica de los mismos.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/060291.
Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V..
Inventor/es: SCHOENTJES, BRUNO, PONCELET,ALAIN,PHILIPPE, PONCELET,Virginie Sophie, STORCK,Pierre-Henri, LEYS,Carina.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4045 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Indol-alquilaminas; Sus amidas, p. ej. serotonina, melatonina.
- A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
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Fragmento de la descripción:
Fenilendiaminas sustituidas como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53
Campo de la invención 5
La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que contienen dichos compuestos que actúan de inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53, en particular moduladores de la interacción MDM2-proteasoma. Además, la presente invención proporciona procesos para la preparación de los inhibidores desvelados, composiciones que los comprenden y métodos de uso de los mismos, por ejemplo como medicina. 10
p53 es una proteína supresora de tumores que desempeña una función fundamental en la regulación del equilibrio entre la proliferación celular y la detención del crecimiento celular/apoptosis. Bajo condiciones normales, la semivida de p53 es muy corta y, por consiguiente, el nivel de p53 en células es bajo. Sin embargo, en respuesta a daño de ADN celular o estrés celular (por ejemplo, activación de oncogenes, erosión de telómeros, hipoxia) , aumentan los 15 niveles de p53. Este aumento en los niveles de p53 conduce a la activación de la transcripción de varios genes que conducen la célula a tanto la detención del crecimiento como a los procesos de apoptosis. Así, una función importante de p53 es prevenir la proliferación incontrolada de células dañadas y así proteger al organismo del desarrollo de cáncer.
MDM2 es un regulador negativo clave de la función de p53. Forma un bucle autorregulador negativo uniéndose al dominio de transactivación del extremo amino de p53 y así MDM2 tanto inhibe la capacidad de p53 para activar la transcripción como elige p53 como diana para la degradación proteolítica. Bajo condiciones normales, este bucle regulador es responsable de mantener los bajos niveles de p53. Sin embargo, en tumores con p53 no mutada, la concentración en equilibrio de p53 activo puede aumentarse antagonizando la interacción entre MDM2 y p53. 25 También se requieren otras actividades de MDM2 para la degradación de p53, como se demuestra por la acumulación de p53 ubiquitinada cuando se suprime la fosforilación en el dominio central de HDM2 (Blattner y col., Hypophosphor y lation of Mdm2 augments p53 stability. (2002) Mol. Cell. Biol., 22, 6170-6182) . La asociación de HDM2 con diferentes subunidades del proteasoma 26S tales como S4, S5a, S6a y S6b (3rd Mdm2 workshop, Sept. 2005 en Constanza, Alemania) podría desempeñar una función clave en este proceso. Así, también pueden 30 aumentarse las concentraciones de p53, modulando la interacción MDM2-proteasoma. Esto producirá la restauración de los efectos pro-apoptósicos y antiproliferativos mediados por p53 en tales células tumorales. Los antagonistas de MDM2 podrían incluso presentar efectos antiproliferativos en células tumorales que carecen de p53 funcional.
Esto posiciona la proteína HDM2 como una atractiva diana para el desarrollo de terapia contra el cáncer.
MDM2 es un proto-oncogén celular. Se ha observado la expresión en exceso de MDM2 en una gama de cánceres. MDM2 se expresa en exceso en una variedad de tumores debido a amplificación génica o elevada transcripción o traducción. El mecanismo por el que la amplificación de MDM2 promueve la tumorigénesis está al menos en parte 40 relacionado con su interacción con p53. En células que expresan en exceso MDM2, la función protectora de p53 se bloquea y así las células son incapaces de responder al daño del ADN o estrés celular, aumentando los niveles de p53, conduciendo a la detención del crecimiento celular y/o apoptosis. Así, después del daño del ADN y/o estrés celular, las células que expresan en exceso MDM2 están libres para continuar proliferando y asumiendo un fenotipo tumorigénico. Bajo estas condiciones, la rotura de la interacción de p53 y MDM2 liberaría p53 y así permitiría que 45 funcionaran señales normales de detención del crecimiento y/o apoptosis.
MDM2 también puede tener funciones separadas, además de la inhibición de p53. El número de sustratos MDM2 está ampliándose rápidamente. Por ejemplo, se ha mostrado que MDM2 interacciona directamente con el factor de transcripción regulado por pRb E2F1/DP1. Esta interacción podría ser crucial para las actividades oncogénicas 50 independientes de p53 de MDM2. Un dominio de E2F1 muestra una notable similitud con el dominio de unión a MDM2 de p53. Como las interacciones de MDM2 con tanto p53 como E2F1 se localizan en el mismo sitio de unión sobre MDM2, puede esperarse que los antagonistas de MDM2/p53 no solo activen p53 celular, sino que también modulen actividades de E2F1, que se desregulan comúnmente en células tumorales. Otros ejemplos clave de sustratos MDM2 incluyen p63, p73, p21wafl.cipl. 55
La eficacia terapéutica de agentes que dañan el ADN actualmente usados (quimioterapia y radioterapia) también puede limitarse mediante la regulación negativa de p53 por MDM2. Así, si se interrumpe la inhibición de la retroalimentación por MDM2 de p53, un aumento en los niveles de p53 funcional aumentará la eficacia terapéutica de tales agentes, restaurando la función de p53 no mutada que conduce a apoptosis y/o invirtiendo la resistencia a 60 fármacos asociada a p53. Se demostró que la combinación de la inhibición de MDM2 y los tratamientos que dañan el ADN in vivo condujeron a efectos antitumorales sinérgicos (Vousden K.H., Cell, Vol. 103, 691-694, 2000) .
Así, la rotura de la interacción de MDM2 y p53 ofrece un enfoque para la intervención terapéutica en tumores con p53 no mutada o mutante, podría incluso presentar efectos antiproliferativos en las células tumorales que carecen de 65 p53 funcional y además pueden sensibilizar células tumorigénicas para quimioterapia y radioterapia.
Antecedentes de la invención
El documento JP 11130750, publicado el 18 de mayo de 1999, describe entre otras cosas, derivados de fenilaminocarbonilindolilo sustituidos como antagonistas de receptores de 5-HT.
El documento EP1129074, publicado el 18 de mayo de 2000, describe amidas de ácido antranílico como inhibidores de receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y útiles en el tratamiento de trastornos angiogénicos.
El documento WO01/42224, publicado el 14 de junio de 2001, proporciona derivados de carboxiamido para el 10 tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
El documento EP1317443, publicado el 21 de marzo de 2002, desvela derivados de terc-amina tricíclicos, útiles como moduladores de los receptores de quimiocinas CXCR4 o CCR5 para tratar virus de la inmunodeficiencia humana y virus de la inmunodeficiencia felina. 15
El documento EP1379239, publicado el 10 de octubre de 2002, desvela N- (2-ariletil) bencilaminas como antagonistas del receptor de 5-HT6.
El documento WO00/15357, publicado el 23 de marzo de 2000, proporciona derivados de piperazin-4-fenilo como 20 inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53. El documento EP1137418, publicado el 8 de junio de 2000, proporciona compuestos tricíclicos para restaurar la estabilidad conformacional de una proteína de la familia p53.
El documento WO03/040402, publicado el 15 de mayo de 2003, proporciona compuestos que inhiben las interacciones entre proteínas, tales como la interacción entre MDM2 y p53. El documento EP1443937, publicado el 25 22 de mayo de 2003, describe 1, 4-benzodiazepinas sustituidas y los usos de las mismas como inhibidores de las interacciones MDM2-p53.
El documento EP1458380, publicado el 26 de junio de 2003, proporciona cis-2, 4, 5-trifenil-imidazolonas que inhiben la interacción de la proteína MDM2 con péptidos similares a p53 y tienen actividad antiproliferativa. 30
El documento EP1519932, publicado el 15 de enero de 2004, desvela compuestos de bisarilsulfonamida que se unen a MDM2 y pueden usarse en la terapia contra el cáncer.
El documento EP1809622, publicado el 30 de marzo de 2006, desvela inhibidores de la interacción entre MDM2 y 35 p53.
Existe la necesidad de moléculas pequeñas eficaces que inhiban las interacciones entre MDM2 y p53, tengan potente efecto inhibidor contra el crecimiento de células tumorales, tengan un amplio perfil de seguridad y menos efectos secundarios no deseados. 40
Los compuestos de la presente invención muestran excelente actividad in vitro. Tienen baja afinidad por las enzimas P450 que reducen el riesgo de interacción adversa fármaco-fármaco, permitiendo un margen de seguridad más amplio. Además, los compuestos de la presente invención muestran excelentes efectos antitumorales in vivo mientras que tienen menos efectos neurológicos inducidos por fármacos in vivo. 45
Descripción de las figuras
La Figura 1 es una representación del espectro de infrarrojos (IR) de la forma I
La Figura 2... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I)
una forma de N-óxido, una sal de adición, una forma estereoquímicamente isomérica o un solvato de los mismos, o una forma polimórfica de los mismos.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es el compuesto nº 1 o el compuesto nº 2. 10
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es el compuesto nº 1 o el compuesto nº 3.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es el compuesto nº 1
5. Una forma cristalina del compuesto nº 1 según la reivindicación 4.
6. La forma cristalina según la reivindicación 5, en la que la forma es esencialmente pura.
7. La forma cristalina según la reivindicación 5 o 6, en la que la forma cristalina tiene uno cualquiera o más de los siguientes:
- un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende picos de difracción en las posiciones dos-theta de 6, 4º ± 0, 2º , 12, 8º ± 0, 2º , 15, 2º ± 0, 2º y 17, 3º ± 0, 2º ; 5
- un patrón de XRPD que comprende picos de difracción en las posiciones dos-theta como se representa en la Figura 2;
- un espectro de reflectancia microatenuado de espectrometría de infrarrojos (IR) con bandas de absorción típicas a 3403 ± 1 cm-1, 3150 ± 1 cm-1, 1595 ± 1 cm-1, 1517 ± 1 cm-1, 1320 ± 1 cm-1, 1165 ± 1 cm-1, 1071 ± 1 cm-1, 882 ± 1 cm-1, 819 ± 1 cm-1, 781 ± 1 cm-1 y 733 ± 1 cm-1; 10
- un espectro de IR que comprende picos en las bandas de absorción (cm-1) como se representa en la Figura 1;
- una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) con un pico endotérmico a aproximadamente 191, 9 º C.
8. La forma cristalina según la reivindicación 5 o 6, en la que la forma cristalina tiene uno cualquiera o más de los siguientes: 15
- un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende picos de difracción en las posiciones dos-theta de 8, 0º ± 0, 2º , 12, 5º ± 0, 2º , 18, 2º ± 0, 2º , 21, 9º ± 0, 2º y 27, 5º ± 0, 2º ;
- un patrón de XRPD que comprende picos de difracción en las posiciones dos-theta como se representa en la Figura 5; 20
- un espectro de reflectancia microatenuado de espectrometría de infrarrojos (IR) con bandas de absorción típicas a 3411 ± 1 cm-1, 3352 ± 1 cm-1, 1600, 1508, 1480, 1327, 1171, 1079, 810, 770 y 743 cm-1 ± 1 cm-1;
- un espectro de IR que comprende picos en las bandas de absorción (cm-1) como se representa en la Figura 4;
- una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) con un pico endotérmico a aproximadamente 185, 6 º C.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso como una medicina.
10. Una composición farmacéutica que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
11. Un proceso de preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 10, en el que los vehículos farmacéuticamente aceptables y un compuesto como reivindica en una cualquiera de la reivindicación 1 a 8 se mezclan íntimamente.
12. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para 35 el tratamiento de cáncer.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que el cáncer es cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón no microcítico o leucemia mielógena aguda.
14. Una combinación de uno o más agentes antineoplásicos y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
15. Un proceso para preparar un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un producto intermedio de fórmula (III) en la que W es un grupo saliente 45 apropiado, con formación del compuesto de fórmula (I)
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