Agonistas de cannabinoides de bencimidazol.

Compuesto de fórmula (I)

incluida cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo,

en donde

n es un número entero 0, 1 ó 2;

X es SO, SO2 o N-(CO)-R1;

R1 es hidrógeno; alquilo C1-6;

alquiloxi C1-6;

alquiloxi C1-4-alquiloC1-4;

o polihalo-alquilo C1-6;

R2 es alquilo C1-6;

R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, trifluorometilo o ciano;

R4 es alquilo C1-8;

alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo C3-8;

polihalo-alquilo C1-8;

alquilo C1-8 sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, de hidroxi, alquiloxi C1-4, polihalo-alquiloxi C1-4, ciano, nitro, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, arilo o heteroarilo;

cicloalquilo C3-8;

cicloalquilo C3-8 sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, de hidroxi, alquiloxi C1-4, polihalo-alquiloxi C1-4, ciano, nitro, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, arilo o heteroarilo;

tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, arilo; o

heteroarilo;

arilo es fenilo; o

fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, de halo, hidroxi, alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, polihalo-alquiloxi C1-4, ciano, nitro, NR5R6, R7- carbonilo, R7-SO2-, o alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, NR5R6, R7-carbonilo o R7-SO2-;

heteroarilo se selecciona de furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo;

en donde R5 y R6 se seleccionan, independientemente de otro, de hidrógeno, alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, aminosulfonilo o alquil C1-8-sulfonilo; o

R7 carbonilo;

en donde R5 y R6, tomados junto con el átomo de nitrógeno que porta R5 y R6, pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; y

en donde R7 es alquilo C1-4, hidroxi, amino, amino, mono- o di-(alquil C1-4)amino, (hidroxi-alquil C1-4)amino, (alquiloxi C1-4,-alquil C1-4)amino, di-(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, o N-metil-piperazinilo;

o una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

Agonistas de cannabinoides de bencimidazol

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de bencimidazol de fórmula (I) que tienen propiedades agonísticas selectivas del receptor cannabinoide de tipo 2, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, a procedimientos químicos para preparar estos compuestos y al uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades ligadas a la mediación de los receptores cannabinoides en los animales, en particular seres humanos.

Cannabinoides clásicos tales como el cannabinoide A9-tetrahidro-cannabinol, (A9-THC) derivado de marihuana producen sus efectos farmacológicos a través de la interacción con los receptores cannabinoides específicos en el cuerpo. Hasta el momento, se han caracterizado dos receptores cannabinoides: CB1, un receptor que se encuentra en el cerebro de los mamíferos y los tejidos periféricos, y CB2, un receptor que se encuentra predominantemente en los tejidos periféricos. Compuestos que son agonistas o antagonistas para uno o ambos de estos receptores han demostrado proporcionar una diversidad de efectos farmacológicos. Existe un considerable interés en el desarrollo de análogos de cannabinoides que tengan actividad agonista CB2 selectiva, ya que se piensa que una alta selectividad para el receptor CB2 puede ofrecer avenidas para aprovechar el efecto beneficioso de los agonistas del receptor CB, evitando al mismo tiempo los efectos adversos centrales observados con las estructuras de cannabinoides (véase, p. ej., Expert Opinión on Investigated Drugs (2005), 14(6), 695-703).

El documento WO-2002/46168 describe compuestos de bencimidazol como ligandos de receptores estrogénicos p para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor estrogénico p tales como la enfermedad de Alzheimer, trastornos de ansiedad, trastornos depresivos, osteoporosis, enfermedad cardiovascular, artritis reumatoide o cáncer de próstata. El documento WO-2006/048754 describe derivados de sulfonil-bencimidazol que tienen actividad agonista CB2, útiles en el tratamiento de afecciones mediadas por la actividad del receptor CB2.

Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de los compuestos de la técnica conocida citada por la presencia de un grupo 1 -piperidin-4-ilmetilo o 1 -tetrahidrotiopiran-4-ilmetilo, en el que el heteroátomo siempre está sustituido.

Se encontró que los compuestos de la presente invención son agonistas selectivos de CB2 que inesperadamente están desprovistos de efectos secundarios de CB1 relacionados tales como la reducción de la temperatura corporal y la postura corporal plana en comparación con los compuestos conocidos de la técnica del documento WO- 2006/048754.

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

0),

incluida cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde

n

es un número entero 0, 1 ó 2;

X

es SO, S02 o N-(CO)-R1;

R1 es hidrógeno;

alquilo Ci-6; alquiloxi Ci_6¡

alquiloxi Ci-4-alquiloCi.4; o polihalo-alquilo C1-6;

R2 es alquilo C1-6;

R3 es hidrógeno, halo, alquilo Ci-4, alquiloxi Ci-4, trifluorometilo o ciano;

R4 es alquilo Ci_8;

alquilo C-i-8 sustituido con cicloalquilo C3-8; polihalo-alquilo Ci_s;

alquilo Ci_8 sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, cada uno

independientemente, de hidroxi, alquiloxi C1-4, polihalo-alquiloxi C1.4, ciano, nitro, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-8;

cicloalquilo C3-8 sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, cada uno

independientemente, de hidroxi, alquiloxi C1-4, polihalo-alquiloxi C1.4, ciano, nitro, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, arilo o heteroarilo; tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, arilo; o heteroarilo;

arilo es fenilo; o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, de halo, hidroxi alquilo Ci_4, polihalo-alquilo Ci_4, alquiloxi Ci_4, polihalo-alquiloxi C1.4, ciano, nitro, NR5R6, R7- carbonilo, R-SO2-, o alquilo Ci_4 sustituido con hidroxi, NR5R , R7-carbonilo o R7-SC>2-; heteroarilo se selecciona de furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; en donde R5 y R6 se seleccionan, independientemente de otro, de hidrógeno, alquilo C1.4, polihalo-alquilo C1.4, aminosulfonilo o alquil Ci.8-sulfon¡lo; o R7 carbonilo;

en donde R5 y R6, tomados junto con el átomo de nitrógeno que porta R5 y R6, pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; y en donde R7 es alquilo Ci_4, hidroxi, amino, amino, mono- o di-(alquil enjamino, (hidroxi-alquil

Ci_4)amino, (alquiloxi Ci_4,-alquil Ci.4)amino, di-(alqu¡l C-Mjamino-alquilo C1.4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, o N-metil-piperazinilo;

o una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

Tal como se utiliza en las definiciones anteriores:

halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo;

alquilo Ci.4 define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metil-etilo, 2-metilpropilo y similares;

alquilo C1-6 se entiende que incluye alquilo C1.4 y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y similares;

alquilo C1-8 se entiende que incluye alquilo C1-6 y los homólogos superiores del mismo que tienen de 7 a 8 átomos de carbono tales como, por ejemplo, heptilo, etilhexilo, octilo y similares;

polihalo-alquilo Ci_4 se define como polihalo sustituido con alquilo C1.4, en particular alquilo C1.4 (como se define aquí anteriormente) sustituido con 2 a 6 átomos de halógeno tales como difluorometilo, trlfluorometilo, trifluoroetilo y similares;

cicloalquilo C3-6 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;

cicloalquilo C3-8 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo;

cicloalquilo C6-8 es genérico para ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

La expresión "formas estereoquímicamente isoméricas" tal como se utiliza antes en esta memoria define todas las posibles formas isoméricas que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). Salvo que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos designa la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; sustituyentes en los radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis- o trans.

Formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) están obviamente destinados a quedar abarcadas dentro del alcance de esta invención.

La configuración estereoquímica absoluta de los compuestos de fórmula (I) y de los compuestos intermedios utilizados en su preparación puede determinarse fácilmente por los expertos en la técnica utilizando métodos bien conocidos tales como, por ejemplo, la difracción de rayos X.

Además, algunos compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios utilizados en su preparación pueden exhibir polimorfismo. Se ha de entender que la presente invención abarca cualquier forma polimórfica que posee propiedades útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente.

Las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables tal como se ha mencionado anteriormente en esta memoria tienen por objeto comprender las formas de sal por adición de ácidos terapéuticamente activa y no tóxica que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Estas sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con un ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, p. ej., ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, mélico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

incluida cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde n es un número entero 0, 1 ó 2;

X es SO, S02 o N-(CO)-R1;

R1 es hidrógeno;

alquilo Ci-6; alquiloxi Ci_6;

alquiloxi Ci-4-alqu¡loCi-4; o polihalo-alquilo Ci_6;

R2 es alquilo Ci_6;

R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, trifluorometilo o ciano;

R4 es alquilo Ci-s;

alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo C3-8; polihalo-alquilo Ci-s;

alquilo C1-8 sustituido con 1,2 ó 3 sustituyentes seleccionados, cada uno

independientemente, de hidroxi, alquiloxi C1-4, polihalo-alquiloxi C1.4, ciano, nitro, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-8;

cicloalquilo C3-s sustituido con 1,2 ó 3 sustituyentes seleccionados, cada uno

independientemente, de hidroxi, alquiloxi C1.4, polihalo-alquiloxi C-m, ciano, nitro, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, arilo o heteroarilo; tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, arilo; o heteroarilo;

arilo es fenilo; o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, de halo, hidroxi alquilo C1.4, polihalo-alquilo C1.4, alquiloxi C-m, polihalo-alquiloxi Cm, ciano, nitro, NR5R6, R7- carbonilo, R-S02-, o alquilo Cm sustituido con hidroxi, NR5R , R7-carbonilo o R7-S02-; heteroarilo se selecciona de furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; en donde R5 y R6 se seleccionan, independientemente de otro, de hidrógeno, alquilo C1.4, polihalo-alquilo Cm, aminosulfonilo o alquil Ci-s-sulfonilo; o R7 carbonilo;

en donde R5 y R6, tomados junto con el átomo de nitrógeno que porta R5y R6, pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; y en donde R7 es alquilo Cm, hidroxi, amino, amino, mono- o di-(alquil Ci^t)amino, (hidroxi-alquil

examino, (alquiloxi Cm,-alquil Ci^t)amino, di-(alquil Ci^t)amino-alquilo Cm, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, o N-metil-piperazinilo;

o una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X es S02.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X es N-(CO)-R1.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 es alquilo C1-6.

5. Una composición farmacéutica que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en el que una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 se mezcla íntimamente con un soporte farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso como un medicamento.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o una enfermedad mediada por la actividad por el receptor cannabinoide de tipo 2, en particular la actividad agonística de CB2.

9. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (l-a), definido como un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde n es 0, haciendo reaccionar un compuesto intermedio (II) con un compuesto intermedio (III), en donde L es un grupo lábil tal, en presencia de una base adecuada en un disolvente inerte para la reacción;

en donde R2, R3 y R4 se definen como en la reivindicación 1;

o, si se desea, un compuesto de fórmula (l-a) se convierte en una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable; o, a la inversa, una sal por adición de ácidos de un compuesto de fórmula (l-a) se convierte en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.

10. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (l-b), definido como un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde n es 1, S-oxidando un compuesto de fórmula (l-a), en donde X, R2, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1, con un agente oxidante

(l-a) (I-b)

o, si se desea, un compuesto de fórmula (l-b) se convierte en una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable; o, a la inversa, una sal por adición de ácidos de un compuesto de fórmula (l-b) se convierte en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.

11. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (l-c), definido como un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde n es 2, S-oxidando un compuesto de fórmula (l-a), en donde X, R2, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1, con un agente oxidante

a-a) (I-c)

o, si se desea, un compuesto de fórmula (l-c) se convierte en una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable; o, a la inversa, una sal por adición de ácidos de un compuesto de fórmula (l-c) se convierte en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.

12. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (l-d), definido como un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde X representa N-(CO)-R1, N-alquilando un compuesto intermedio (V) con un compuesto intermedio (VI), en donde W es un grupo lábil apropiado en un disolvente inerte para la reacción,

NH

O

11 i

+ W-CR1

(I-d)

o, si se desea, un compuesto de fórmula (l-d) se convierte en una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable; o, a la inversa, una sal por adición de ácidos de un compuesto de fórmula (l-d) se convierte en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.