4-[Cicloalquiloxi(hetero)arilamino]-tieno[2,3-d]pirimidinas que tienen actividad inhibidora de la Mnk1/Mnk2 para composiciones farmacéuticas.

Un compuesto de fórmula general**Fórmula**

en la que

X es CH o N,

R1 es un átomo de hidrógeno o halógeno,

R2 es un ciclopentilo sustituido con uno o dos grupos hidroxi o metoxi o con un grupo amino, metilcarbonilamino, Nmetil- N-metilcarbonilamino o en el que dos átomos de carbono adyacentes están unidos entre sí a través de un grupo -O-CH2-O- o -O-C(CH3)2-O-, o

un ciclohexilo sustituido con uno o dos átomos de flúor o uno o dos grupos hidroxi o metoxi o un oxo, alcoxi-C1-3- carbonilo, morfolino, (metilpiperidinil)amino o un grupo amino, en el que los átomos de hidrógeno del grupo amino pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente con un grupo metilo, metilcarbonilo, 2-metoxietilo o metilsulfonilo, o en el que dos átomos de carbono adyacentes están unidos entre sí a través de un grupo -OC( CH3)2-O- o en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono están reemplazados por un grupo -O-(CH2)2-O-,

R3 un grupo alquilo C1-2 y

R4 es un aminocarbonilo o un grupo N-(alquilo C1-3)-aminocarbonilo,

en el que el resto metilo del grupo N-(metil)aminocarbonilo anteriormente mencionado puede estar opcionalmente sustituido con un grupo piperidinilo, N-metilpiperidinilo o morfolinilo, cada uno unido a través de un átomo de carbono y en el que resto etilo o propilo, respectivamente, del grupo N-(alquilo C2-3)aminocarbonilo anteriormente mencionado puede estar opcionalmente sustituido terminalmente con un grupo hidroxi, metoxi, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, morfolino, imidazolilo, 4-metilpiperazinilo, 1-metilpirrolidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o 4-hidroxipiperidino,

en la que cualquier átomo de hidrógeno en un grupo alquilo o alcoxi puede ser reemplazado por un átomo de flúor o una sal del mismo.

4-[Cicloalquiloxi(hetero)arilamino]-tieno[2,3-d]pirimidinas que tienen actividad inhibidora de la Mnk1/Mnk2 para composiciones farmacéuticas

La presente invención se refiere a compuestos de tienopirimidina y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos de tienopirimidina.

Por otra parte, la presente invención se refiere a dichos compuestos de tienopirimidina para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades que puedan estar influenciadas por la inhibición de la actividad cinasa de la Mnk1 (Mnkla o Mnklb) y/o la Mnk2 (Mnk2a o Mnk2b) o variantes adicionales de las mismas. En particular, la presente invención se refiere a los compuestos de tienopirimidina de la invención para su uso en la profilaxis y/o terapia de enfermedades metabólicas, tales como diabetes, hiperlipidemia y obesidad, trastornos hematopoyéticos, enfermedades neurodegenerativas, daño renal, trastornos inflamatorios y cáncer y sus complicaciones y trastornos consecutivos asociados con los mismos.

Las enfermedades metabólicas son enfermedades causadas por un proceso metabólico anormal y pueden ser ya sea congénitas, debido a una anormalidad enzimática heredada, o adquiridas, debido a una enfermedad de un órgano endocrino o a la insuficiencia de un órgano metabólicamente importante, tal como el hígado o el páncreas.

La presente invención se refiere más en particular al tratamiento y/o profilaxis de, en particular, las enfermedades metabólicas del metabolismo de los lípidos y de los hidratos de carbono y las complicaciones y los trastornos

consecutivos asociados a las mismas.

Los trastornos lipidíeos abarcan un grupo de afecciones que causan anormalidades en el nivel y el metabolismo de los lípidos y las lipoproteínas plasmáticas. Por tanto, las hiperlipidemias son de una relevancia clínica particular ya que constituyen un factor de riesgo importante para el desarrollo de la aterosclerosis y de las enfermedades vasculares posteriores, tales como la cardiopatía coronaria.

La diabetes mellitus se define como una hiperglucemia crónica asociada a daños resultantes de los órganos y disfunciones de los procesos metabólicos. Dependiendo de su etiología, se distingue entre varias formas de diabetes, que son debidas ya sea a una absoluta falta de insulina (falta o disminución de la secreción de insulina) o relativa. La diabetes mellitus de tipo I (DMID, diabetes mellitus insulinodependiente) generalmente se presenta en adolescentes menores de 20 años de edad. Se presume que es de etiología autoinmune, que conduce a una insulitis con la consiguiente destrucción de las células beta de los islotes de Langerhans que son responsables de la síntesis de insulina. Además, en la diabetes autoinmune latente en adultos (DALA; Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001) las células beta están siendo destruidas debido al ataque autoinmune. La cantidad de insulina producida por las células de los islotes pancreáticos restantes es demasiado baja, dando como resultado niveles elevados de glucosa en sangre (hiperglucemia). La diabetes mellitus de tipo II generalmente se presenta a una mayor edad. Sobre todo está asociada a una resistencia a la insulina en el hígado y los músculos esqueléticos, pero también a un defecto de los islotes de Langerhans. Los niveles altos de glucosa en sangre (y también los niveles de lípidos en sangre) a su vez conducirán a un deterioro de la función de las células beta y a un aumento de la apoptosis de las células beta.

La diabetes es una enfermedad muy incapacitante, porque los fármacos antidiabéticos comunes de hoy en día no controlan los niveles de azúcar en sangre lo suficientemente bien como para evitar por completo la presencia de niveles altos y bajos de azúcar en sangre. Los niveles de azúcar en sangre fuera del intervalo son tóxicos y causan complicaciones a largo plazo, por ejemplo, retinopatía, nefropatía, neuropatía y enfermedad vascular periférica. También existe una serie de afecciones relacionadas, tales como la obesidad, la hipertensión, las cardiopatías y la hiperlipidemia, para las que las personas con diabetes están sustancialmente en riesgo.

La obesidad se asocia con un mayor riesgo de enfermedades posteriores tales como enfermedades cardiovasculares, hipertensión, diabetes, hiperlipidemia y con un aumento de la mortalidad. La diabetes (resistencia a la insulina) y la obesidad son parte del "síndrome metabólico" que se define como la relación entre varias enfermedades (también denominado como síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina o cuarteto mortal). Éstas a menudo aparecen en los mismos pacientes y son los principales factores de riesgo para el desarrollo de la diabetes de tipo II y las enfermedades cardiovasculares. Se ha sugerido que es necesario el control de los niveles de lípidos y de los niveles de glucosa para tratar la diabetes de tipo II, las enfermedades del corazón y otras manifestaciones del síndrome metabólico (véase, por ejemplo, Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209- 2716, 2002).

En una realización de la presente invención los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades metabólicas del metabolismo de los hidratos de carbono y sus complicaciones y trastornos consecutivos tales como la tolerancia alterada a la glucosa, la diabetes (preferentemente la diabetes de tipo II), las complicaciones diabéticas tales como gangrena diabética, artropatía diabética, osteopenia diabética, glomeruloesclerosis diabética, nefropatía diabética, dermopatía diabética, neuropatía diabética, catarata diabética y retinopatía diabética, maculopatía diabética, síndrome de los pies diabéticos, coma diabético con o sin cetoacidosis, coma diabético hiperosmolar, coma hipoglucémico, coma

hiperglucémico, acidosis diabética, cetoacidosis diabética, glomerulonefritis intracapilar, síndrome de Kimmelstiel- Wilson, amiotrofia diabética, neuropatía autonómica diabética, mononeuropatía diabética, polineuropatía diabética, angiopatías diabéticas, angiopatía periférica diabética, úlcera diabética, artropatía diabética u obesidad en la diabetes.

En una realización adicional los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades metabólicas del metabolismo de los lípidos (es decir, trastornos de los lípidos) y sus complicaciones y trastornos consecutivos tales como hipercolesterolemia, hipercolesterolemia familiar, hiperlipoproteinemia de Fredrickson, hiperbetalipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia de lipoproteínas de baja densidad [LDL], hipergliceridemia pura, hipergliceridemia endógena, hipercolesterolemia aislada, hipertrigliceridemia aislada, enfermedades cardiovasculares como hipertensión, isquemia, venas varicosas, oclusión venosa de la retina, aterosclerosis, angina de pecho, infarto de miocardio, angina de pecho, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, glomerulopatía, trastornos tubulointersticiales, insuficiencia renal, angioestenosis o trastornos cerebrovasculares, tales como la apoplejía cerebral.

En una realización adicional de la presente invención, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos hematopoyéticos y sus complicaciones y trastornos consecutivos tales como leucemia mieloide aguda (LMA), linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin; enfermedad hematopoyética, leucemia no linfocítica aguda (LNLA), enfermedad mieloproliferativa, leucemia aguda promielocítica (LAP), leucemia mielomonocítica aguda (LMMA), mieloma múltiple, policitemia vera, linfoma, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia linfocítica crónica (LLC), tumor de Wilm o sarcoma de Ewing.

En una realización adicional de la presente invención, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer y las complicaciones y trastornos consecutivos tales como cáncer del tracto gastrointestinal superior, carcinoma pancreático, cáncer de mama, cáncer de colon, carcinoma de ovario, carcinoma del cuello uterino, cáncer endometrial, tumor cerebral, cáncer testicular, carcinoma de laringe, osteocarcinoma, cáncer de próstata, retinoblastoma, carcinoma de hígado, cáncer de pulmón, neuroblastoma, carcinoma renal, carcinoma de tiroides, cáncer de esófago, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de piel, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, cáncer de vejiga, cáncer metastásico, caquexia o dolor.

Ciertos fármacos antitumorales, tales como el cisplatino están vinculados a efectos secundarios graves tales como la nefrotoxicidad o la ototoxicidad, que pueden ser limitantes de la dosis. La activación... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general

en la que Xes CH o N,

R1 es un átomo de hidrógeno o halógeno,

R2 es un clclopentilo sustituido con uno o dos grupos hidroxi o metoxi o con un grupo amino, metilcarbonilamino, N- metil-N-metilcarbonilamino o en el que dos átomos de carbono adyacentes están unidos entre si a través de un grupo -O-CH2-O- o -0-C(CH3)2-0-, o

un ciclohexilo sustituido con uno o dos átomos de flúor o uno o dos grupos hidroxi 0 metoxi o un 0x0, alcoxi-Ci.3- carbonilo, morfolino, (metilpiperidinil)amino o un grupo amino, en el que los átomos de hidrógeno del grupo amino pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente con un grupo metilo, metilcarbonilo, 2-metoxietilo o metilsulfonilo, o en el que dos átomos de carbono adyacentes están unidos entre sí a través de un grupo -O- C(CH3)2-0- o en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono están reemplazados por un grupo -0-(CH2)2-0-,

R3 un grupo alquilo C1-2 y

R4 es un aminocarbonilo o un grupo N-(alquilo Ci-3)-aminocarbonilo,

en el que el resto metilo del grupo N-(metil)aminocarbonilo anteriormente mencionado puede estar opcionalmente sustituido con un grupo piperidlnllo, N-metilpiperidinilo o morfolinilo, cada uno unido a través de un átomo de carbono y en el que resto etilo o propilo, respectivamente, del grupo N-(alquilo C2.3)aminocarbonilo anteriormente mencionado puede estar opcionalmente sustituido terminalmente con un grupo hidroxi, metoxi, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, morfolino, imidazolilo, 4-metilpiperazinilo, 1-metilpirrolidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o 4-hidroxipiperidino,

en la que cualquier átomo de hidrógeno en un grupo alquilo o alcoxi puede ser reemplazado por un átomo de flúor o una sal del mismo.

2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X R1, R2 y R4 se definen como en la reivindicación 1 y

R3 es metilo, o una sal del mismo.

3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R2 a R4 se definen como en la reivindicación 1 y

X es CH y

R1 es un átomo de flúor, o una sal del mismo.

4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R2 a R4 se definen como en la reivindicación 1 y

X es N y

R1 es un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo.

5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

X, R1, R3 y R4 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y R2 es un ciclohexilo sustituido con un grupo hidroxi o metoxi,

un ciclopentilo sustituido con un solo grupo hidroxi, metoxi, metilcarbonilamino o N-metil-N-metilcarbonilamino o un ciclopentilo, en el que dos átomos de carbono adyacentes están unidos entre sí a través de un grupo -O-CH2-O-, 0

un ciclobutilo sustituido con un grupo metilcarbonilamino o metilcarbonil-N-(metil)amino, o una sal del mismo.

6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

o una sal del mismo

7. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal de acuerdo con la reivindicación 7 y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 que comprende además un agente terapéutico adicional.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 en la que el agente terapéutico adicional es seleccionado entre un agente antidiabético, un agente hipolipemiante, un agente cardiovascular, un agente antihipertensivo, un agente diurético, un inhibidor de la agregación de trombocitos, un agente antineoplásico o un agente anti-obesidad.

11. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso como un medicamento.

12. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso en la profilaxis o terapia de enfermedades metabólicas, trastornos hematopoyéticos, enfermedades neurodegenerativas, daño renal, trastornos inflamatorios y cáncer y sus complicaciones y enfermedades consecutivas.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso en la profilaxis o terapia de enfermedades metabólicas del metabolismo de los hidratos de carbono y/o de los lípidos y sus complicaciones y trastornos consecutivos.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso en la profilaxis o terapia de la diabetes.

15. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en el que el uso comprende la administración concomitante o secuencial a un paciente en combinación con un agente terapéutico adicional.

16. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas o alergias.

17. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el uso comprende la administración concomitante o secuencial a un paciente en combinación con un agente terapéutico adicional.

18. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el agente terapéutico adicional es seleccionado entre un antagonista de la histamina, un antagonista de la bradicinina, un antagonista de la serotonina,

5 leucotrienos, un anti-asmático, un AINE, un antipirético, un corticoesteroide, un antibiótico, un analgésico, un agente uricosúrico, un agente quimioterapéutico, un agente antigotoso, un broncodilatador, un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, un esteroide, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, un agente ¡nmunosupresor, un antagonista de leucotrienos, un agente citostático, un agente antineoplásico, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de la tirosina cinasa, anticuerpos o fragmentos de los mismos contra citocinas y partes solubles (fragmentos) de receptores de 10 citocinas.