Nuevas hidroxi-6-heteroarilfenantridinas y su uso como inhibidores de la PDE4.
Un compuesto de la fórmula I**Fórmula**
en que:
R1 es metoxi,
R2 es metoxi, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi,
R3 es hidrógeno,
R31 es hidrógeno,
R4 es -O-R41, en que:
R41 es hidrógeno,
R5 es hidrógeno,
Har está sustituido por R6 y R7 y es piridinilo, en que
R6 es oxo y
R7 es metilo,
o un enantiómero, una sal, un N-óxido o una sal de un enantiómero o N-óxido de este compuesto.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12196702.
Solicitante: TAKEDA GMBH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: BYK-GULDEN-STRASSE 2 78467 KONSTANZ ALEMANIA.
Inventor/es: HATZELMANN, ARMIN, MARX, DEGENHARD, DR., FLOCKERZI, DIETER, KLEY, HANS-PETER, SCHMIDT, BEATE, KAUTZ,ULRICH, BARSIG,JOHANNES, ZITT,CHRISTOF.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/473 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. acridinas, fenantridinas.
- A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
- A61P11/06 A61P […] › A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Antiasmáticos.
- A61P17/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos.
- A61P17/06 A61P […] › A61P 17/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos. › para el tratamiento de la psoriasis.
- A61P3/10 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- C07D401/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D405/04 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
- C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
PDF original: ES-2505473_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Nuevas hidroxi-6-heteroarilfenantridinas y su uso como inhibidores de la PDE4.
Campo de aplicación de la invención
La invención se refiere a nuevos derivados de hidroxi-6-heteroarilfenantridina, que se usan en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.
Antecedentes de la técnica conocidos
Las solicitudes de Patente Internacional WO 99/57118 y WO 02/05616 describen 6-fenilfenantridinas como inhibidores de la PDE4.
En la solicitud de Patente Internacional WO 99/05112 se describen 6-alquilfenantridinas sustituidas como terapéutica bronquial.
En la solicitud de Patente Europea EP 0490823 se describen derivados de dihidroisoquinolina que se dice que son útiles en el tratamiento de asma.
La solicitud de Patente Internacional WO 00/42019 describe 6-arilfenantridinas como inhibidores de la PDE4. La solicitud de Patente Internacional WO 02/06270 describe 6-heteroarilfenantridinas como inhibidores de la PDE4.
La solicitud de Patente Internacional WO 97/35854 describe fenantridinas sustituidas en la posición 6 como inhibidores de la PDE4.
Las solicitudes de Patente Internacional WO 2004/019944 y WO 2004/019945 describen 6-fenil-fenantridinas hidroxl- sustituidas como inhibidores de la PDE4.
Descripción de la invención
Ahora se ha encontrado que las nuevas 2- ó 3-hidroxi-6-heteroarilfenantrld¡nas descritas con mayor detalle a continuación difieren de los compuestos conocidos previamente por modificaciones estructurales no anticipadas y sofisticadas y presentan propiedades sorprendentes y ventajosas en particular.
La Invención así se refiere en un primer aspecto (aspecto A) a compuestos de la fórmula I,
R4
**(Ver fórmula)**en que:
R1 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxl C3-7, 2,2-dlfluoroetoxi o completamente o
predominantemente alcoxi C1-4 sustituido con flúor,
R2 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxl C3-7, 2,2-dlfluoroetoxi o completamente o
predominantemente alcoxi C1-4 sustituido con flúor,
o en que:
R1 y R2 juntos son un grupo alquilenodioxi C1-2,
R3 es hidrógeno o alquilo C1-4,
R31 es hidrógeno o alquilo C1-4,
o, en una primera realización (realización a) según la presente invención,
R41 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7 o completamente o predominantemente alquilo C1-4 sustituido con flúor y
R5 es hidrógeno o alquilo C1-4,
o, en una segunda realización (realización b) según la presente invención,
R4 es hidrógeno o alquilo C1-4 y R5 es -0-R51, en que:
R51 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7 o completamente o predominantemente alquilo C1-4 sustituido con flúor,
Har está sustituido opcionalmente por R6 y/o R7 y/o R8 y es un radical heteroarílico insaturado o parcialmente saturado, monocíclico o bicíclico condensado, de 5 a 10 miembros, que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: oxígeno, nitrógeno y azufre, en que
R6 es halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C2-4, alquiltio C1-4, sulfanilo, ciano, alcoxicarbonilo C1-4, carboxilo, hidroxilo, oxo, -A-N(R61)R62, piridilo o alquilo C1-4 sustituido con flúor completamente o parcialmente, en que
A es un enlace o alquileno C1-4,
R61 es hidrógeno o alquilo C1-4,
R62 es hidrógeno o alquilo C1-4,
o R61 y R62 juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno, a que están unidos, forman un anillo heterociclico Het1, en que
Het1 está sustituido opcionalmente por R611 y es un radical de anillo heterociclico monocíclico, saturado o insaturado, de 3 a 7 miembros que comprende el átomo de nitrógeno, a que R61 y R62 están unidos y opcionalmente uno a tres heteroátomos más seleccionados independientemente del grupo que consiste en: oxígeno,
nitrógeno y azufre, en que
R611 es alquilo C1-4,
R7 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcox¡ C2-4, alquiltio C1-4, sulfanilo, hidroxilo, oxo, amino o mono- o di- alquilamino C1-4,
R8 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
La invención además se refiere en un segundo aspecto (aspecto B), que es una realización de aspecto A, a compuestos de la fórmula I,
en que
R1 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi o completamente o
predominantemente alcoxi C1-4 sustituido con flúor,
R2 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi o completamente o
predominantemente alcoxi C1-4 sustituido con flúor,
o en que
R1 y R2 juntos son un grupo alquilenodioxi C1-2,
R3 es hidrógeno o alquilo C1-4,
R31 es hidrógeno o alquilo C1-4,
o, en una primera realización (realización a) según la presente invención,
R4 es -0-R41, en que
R41 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7 o completamente
o predominantemente alquilo C1-4 sustituido con flúor y R5 es hidrógeno o alquilo C1-4,
o, en una segunda realización (realización b) según la presente invención,
R4 es hidrógeno o alquilo C1-4 y R5 es -0-R51, en que
R51 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7 o completamente o predominantemente alquilo C1-4 sustituido con flúor,
Har está sustituido opcionalmente por R6 y/o R7 y/o R8 y es un radical heteroarílico insaturado o parcialmente saturado, monoclclico o bicíclico condensado, de 5 a 10 miembros, que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: oxígeno, nitrógeno y azufre, en que
R6 es halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C2-4, alquiltio C1-4, daño, alcoxi C1-4-carbon¡lo, carboxilo, hidroxilo, -A-N(R61)R62, piridilo o alquilo C1-4 sustituido con flúor completamente o parcialmente, en que
A es un enlace o alquileno C1-4,
R61 es hidrógeno o alquilo C1-4,
R62 es hidrógeno o alquilo C1-4,
o R61 y R62 juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno, a que están unidos, forman un anillo heterocíclico Het1, en que
Het1 está opcionalmente sustituido por R611 y es un radical de anillo heterocíclico monocíclico, saturado o insaturado, de 3 a 7 miembros, que comprende el átomo de nitrógeno, a que R61 y R62 están unidos y opcionalmente uno a tres heteroátomos más seleccionados independientemente del grupo que consiste en: oxígeno, nitrógeno y azufre, en que
R611 es alquilo C1-4,
R7 es alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcox¡ C2-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, amino o mono- o di-alquilamino C1-4,
R8 es halógeno,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
La invención además se refiere en un tercer aspecto (aspecto C), que es una realización de aspecto A, a compuestos de la fórmula I, en que
R1 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi o completamente o
predominantemente alcoxi C1-4 sustituido con flúor,
R2 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi o completamente o
predominantemente alcoxi C1-4 sustituido con flúor,
o en que
R1 y R2 juntos son un grupo alquilenodioxi C1-2,
R3 es hidrógeno o alquilo C1-4,
R31 es hidrógeno o alquilo C1-4,
o, en una primera realización (realización a) según la presente invención,
R4 es -0-R41, en que
R41 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7 o completamente o predominantemente alquilo C1-4 sustituido con flúor y
R5 es hidrógeno o alquilo C1-4,
o, en una segunda realización (realización b) según la presente invención,
R4 es hidrógeno o alquilo C1-4 y R5 es -0-R51, en que
R51 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alquilcarbon¡lo C1-7 o completamente o predominantemente alquilo C1-4 sustituido con flúor,
Har está opcionalmente sustituido por R6 y/o R7 y/o R8 y es un radical piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en que
R6 es halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcox¡ C2-4, alquiltio C1-4, sulfanllo, clano, alcoxlcarbonllo C1-4, carboxllo, hidroxilo, oxo, -A-N(R61)R62, plrldilo o alquilo C1-4 sustituido con flúor completamente o parcialmente,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula I
**(Ver fórmula)**en que:
R1 es metoxi,
R2 es metoxi, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi,
R3 es hidrógeno,
R31 es hidrógeno,
R4 es -O-R41, en que:
R41 es hidrógeno,
R5 es hidrógeno,
Har está sustituido por R6 y R7 y es piridinilo, en que R6 es oxo y R7 es metilo,
o un enantiómero, una sal, un N-óxido o una sal de un enantiómero o N-óxido de este compuesto.
2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en que:
R1 es metoxi,
R2 es metoxi, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi,
R3 es hidrógeno,
R31 es hidrógeno,
R4 es -O-R41, en que R41 es hidrógeno,
R5 es hidrógeno,
Har es 1-metil-1H-piridin-2-ona-5-ilo,
o un enantiómero, una sal, un N-óxido o una sal de un enantiómero o N-óxido de este compuesto.
3. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en que:
R1 es metoxi,
R2 es etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi,
R3 es hidrógeno,
R31 es hidrógeno,
R4 es -0-R41, en que R41 es hidrógeno,
R5 es hidrógeno,
Har es 1-metil-1H-piridin-2-ona-5-ilo,
o un enantiómero, una sal, un N-óxido o una sal de un enantlómero o N-óxido de este compuesto.
4. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, que es 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etoxi-2-hidroxi-8-metoxi- 1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-1-metil-1 H-piridin-2-ona o una sal de este compuesto.
5. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, que es 5-((2R,4aR,10bR)-9-Etoxi-2-hidroxi-8-metox¡- 1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantrid¡n-6-il)-1 -metil-1 H-piridin-2-ona.
6. Un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene con respecto a las posiciones 4a y 10b la configuración mostrada en la fórmula I*
R4
**(Ver fórmula)**o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto.
7. Un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene con respecto a las posiciones 2, 4a y 10b la configuración mostrada en la fórmula la*****
OR41
**(Ver fórmula)**o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto.
8. El compuesto de la fórmula I o una sal de este compuesto según la reivindicación 4, para uso en el tratamiento de enfermedades.
9. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 5, para uso en el tratamiento de enfermedades.
10. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la fórmula I o un enantiómero, una sal, un N-óxido o una sal de un enantiómero o un N-óxido de este (estos) compuesto(s) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, junto con excipientes y/o vehículos farmacéuticos habituales.
11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula I o una sal de este compuesto según la reivindicación 4, junto con excipientes y/o vehículos farmacéuticos habituales.
12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula I según la reivindicación 5, junto con excipientes y/o vehículos farmacéuticos habituales.
13. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la fórmula I o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este (estos) compuesto(s) según una cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, junto con excipientes y/o vehículos farmacéuticos habituales.
14. Uso de un compuesto de la fórmula I o un enantiómero, una sal, un N-Óxido o una sal de un enantiómero o N- óxido de este compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la producción de composiciones
farmacéuticas para el tratamiento de asma bronquial, EPOC, soriasis, eccema atópica o diabetes sacarina.
15. Uso del compuesto de la fórmula I o una sal de este compuesto según la reivindicación 4, para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de asma bronquial, EPOC, soriasis o eccema atóplca.
16. Uso del compuesto de la fórmula I o una sal de este compuesto según la reivindicación 4, para la producción de 5 composiciones farmacéuticas para el tratamiento de diabetes sacarina.
17. Uso del compuesto de la fórmula I según la reivindicación 5, para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de asma bronquial, EPOC, soriasis o eccema atópica.
18. Uso del compuesto de la fórmula i según la reivindicación 5, para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de diabetes sacarina.
19. Uso de un compuesto de la fórmula I o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto según
una cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de asma bronquial, EPOC, soriasis, eccema atópica o diabetes sacarina.
20. Un compuesto de la fórmula I o un enantiómero, una sal, un N-Óxido o una sal de un enantiómero o N-óxido de este compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso en el tratamiento de asma bronquial,
EPOC, soriasis, eccema atóplca o diabetes sacarina.
21. El compuesto de la fórmula I o una sal de este compuesto según la reivindicación 4, para uso en el tratamiento de asma bronquial, EPOC, soriasis o eccema atópica.
22. El compuesto de la fórmula I o una sal de este compuesto según la reivindicación 4, para uso en el tratamiento de diabetes sacarina.
23. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 5, para uso en el tratamiento de asma bronquial, EPOC,
soriasis o eccema atópica.
24. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 5, para uso en el tratamiento de diabetes sacarina.
25. Un compuesto de la fórmula I o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, para uso en el tratamiento de asma bronquial, EPOC, soriasis, eccema
atópica o diabetes sacarina.
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