Uso de ciclesonida para el tratamiento de enfermedades respiratorias.

Uso de ciclesonida, una sal, solvatos o derivado fisiológicamente funcional de los mismos,

farmacéuticamenteaceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedadrespiratoria en un paciente, paciente que es un niño, mientras se reduce o se evita la supresión de crecimiento comoel efecto secundario asociado a corticosteroides inhalados e intranasales y en el que el medicamento se administraa una dosis de 20 a 200 μg de ciclesonida.

Uso de ciclesonida para el tratamiento de enfermedades respiratorias.

Campo de la invención Esta invención se refiere a un nuevo uso de ciclesonida en el tratamiento de enfermedades respiratorias, en particular el tratamiento de, a de, en particular, el tratamiento de niños asmáticos.

Antecedentes La patente de EE.UU. 5482934 desvela ésteres del pregna-1, 4-dieno-3, 20-diona-16-17-acetal-21 y su uso en el tratamiento de procesos inflamatorios. Los compuestos presentan la estructura general:

en la que R1 es 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, ciclohexilo o fenilo y R2 es acetilo o isobutanoílo. Ciclesonida es la DCI para un compuesto de fórmula I en que R1 es ciclohexilo y R2 es isobutanoílo con el nombre químico [11β, 16! (R) ]16, 17-[ (Ciclohexilmetilen) bis (oxi) ]-11-hidroxi-21- (2-metil-1-oxopropoxi) pregna-1, 4-dien-3, 20-diona.

La ciclesonida es un nuevo corticosteroide inhalado para el tratamiento del asma, que está experimentando evaluación clínica. La ciclesonida presenta muy baja afinidad por el receptor de glucocorticosteroide pero se 15 convierte fácilmente en el metabolito activo desisobutiril-ciclesonida por esterasas en el pulmón para proporcionar actividad local en el órgano diana. Esta activación tiene lugar por escisión del éster en la posición C21 de la ciclesonida. La afinidad de la desisobutirilciclesonida al receptor de glucocorticosteroide es aproximadamente 100 veces mayor que la de la ciclesonida. La ciclesonida sólo se absorbe moderadamente después de administración oral y presenta baja actividad sistémica. La concentración del fármaco en los pulmones es alta y el metabolismo por

oxidasas hepáticas es muy alto, proporcionando al fármaco un periodo de semidescomposición en plasma bajo. La actividad sistémica de la ciclesonida es tres veces menor que la de la budesonida, pero la actividad anti-inflamatoria es mayor para la primera. Dent, G., Current Opinion in Investigational Drugs, 2.002, 3 (1) , 78-83 y Mealy et al., Drugs of the Future 2.001, 26 (11) , 1.033-1.039 datos de revisión disponibles para ciclesonida. Allen, D. B., Pediatric Pulmonology 33, 2.002, 208-220 informa sobre la seguridad de corticosteroides inhalados en niños.

Sumario de la invención Ahora se ha encontrado que las enfermedades respiratorias en niños se pueden tratar de manera muy eficaz y de manera muy segura por administración de ciclesonida a los niños con necesidad de la misma en una dosis de desde 20 a 200 μg. En particular los efectos secundarios sistémicos asociados posiblemente a corticosteroides inhalados e intranasales tales como supresión de crecimiento en niños después de exposición a largo plazo se pueden reducir o 30 evitar completamente. Es objeto de la invención, por lo tanto, el uso de ciclesonida, una sal, solvatos o derivado fisiológicamente funcional de los mismos, farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad respiratoria en un paciente, paciente que es un niño, al tiempo que se reduce o que se evita la supresión de crecimiento como el efecto secundario asociado a corticosteroides inhalados e intranasales y en el que el medicamento se administra a una dosis de 20 a 200 μg de ciclesonida.

La ciclesonida (en la presente memoria también referida como ingrediente activo) es la DCI para un compuesto activo que tiene el nombre químico [11β, 16!- (R) ]-16, 17-[ (ciclohexilmetilen) bis (oxi) ]-11-hidroxi-21- (2-metil-1ºxopropoxi) pregna-1, 4-dien-3, 20-diona. La ciclesonida y su preparación se describen en la patente de EE.UU. 5482934. Según la invención, el nombre ciclesonida también incluye solvatos de ciclesonida, derivados 40 fisiológicamente funcionales de ciclesonida o solvatos de los mismos. Derivados fisiológicamente funcionales de ciclesonida, que se pueden mencionar en relación a la presente invención, son preferiblemente derivados químicos de ciclesonida, que presentan una función fisiológica similar como ciclesonida o un metabolito activo de ciclesonida, por ejemplo el 21-hidroxiderivado de ciclesonida (de ahora en adelante también referido como desisobutirilciclesonida = des-CIC) . El 21-hidroxicompuesto tiene el nombre químico 16!, 17- (22R, S) -ciclohexilmetilendioxi45 11β, 21-dihidroxipregna-1, 4-diona-3, 20-diona. Este compuesto y su preparación se desvelan en la patente internacional WO 94/22899. Según la invención, se entiende que el nombre "ciclesonida" significa no sólo el epímero R puro del compuesto [11β, 16!]16, 17-[ (ciclohexilmetilen) bis (oxi) ]-11-hidroxi-21- (2-metil-1-oxopropoxi) pregna-1, 4dien-3, 20-diona sino también mezclas de epímeros R/S en cualquier relación de mezcla deseada (esto es los compuestos [11β, 16!] (R) ]-16, 17-[ (ciclohexilmetilen) bis (oxi) ]-11-hidroxi-21- (2-metil-1-oxopropoxi) pregna-1, 4dien3, 20-diona y [11β, 18! (S) ]-16, 17- (ciclohexilmetilen) bis (oxi) ]-11-hidroxi-21- (2-metil-1-oxopropoxi) pregna-1, 4-dien-3, 20diona) , prefiriéndose aquéllos que consisten esencialmente en epímeros R. Según la invención, esencialmente que consiste en epímeros R significa que la proporción de epímeros S en la mezcla es menor que o igual a 5%, preferiblemente menor que o igual a 1%.

La administración de ciclesonida en un intervalo de administración diario de desde 20 a 200 μg a un niño aquejado de una enfermedad respiratoria da como resultado tratamiento y o profilaxis eficaz de la enfermedad respiratoria y evitar los efectos secundarios sistémicos tales como supresión de crecimiento que puede ocurrir en niños después de exposición a largo plazo a corticosteroides inhalados e intranasales.

Las dosis ejemplares en relación a la invención comprenden 20, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160, 180 ó 200 μg de ciclesonida. Preferiblemente las dosis comprenden 40, 80 ó 160 μg de ciclesonida. La dosis es preferiblemente una dosis diaria y se administra una vez o dos veces al día, preferiblemente una vez al día. Una dosis una vez al día se puede administrar a cualquier hora del día, por ej., por la mañana o preferiblemente por la noche. La administración de una dosis diaria de ciclesonida en el intervalo de desde 20 a 200 μg es preferiblemente parte de un régimen de tratamiento continuo, preferiblemente un periodo de tratamiento de más de un día, en particular preferiblemente más de una semana, por ej., un periodo de tratamiento de dos semanas, un periodo de tratamiento de un mes, un periodo de tratamiento de un año o un periodo de tratamiento de por vida.

El paciente en relación a la invención es un niño. Niño en relación a la invención se refiere a un ser humano por debajo de dieciocho años, por ej., diecisiete años, quince años, diez años, nueve años, cinco años, dos años, etc. Preferiblemente, niño se refiere a un ser humano pre-pubescente y en particular a un ser humano de 6 a 12 años.

Se ha descrito la ciclesonida para uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias. Por lo tanto, las formulaciones de ciclesonida tienen uso en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades para las que se indica un glucocorticosteroide. Dichas afecciones incluyen enfermedades asociadas a obstrucción reversible de las vías respiratorias tales como asma, asma nocturna, asma inducida por el ejercicio, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) (por ej., bronquitis crónica y sibilante, enfisema) , infección de las vías respiratorias y enfermedad de las vías respiratorias superiores (por ej., rinitis, tal como rinitis alérgica y estacional) . En una realización preferida según la invención, las enfermedades respiratorias en relación a la invención se refieren a asma, preferiblemente asma leve a grave.

Las composiciones que comprenden ciclesonida (también referidas como formulaciones, medicamentos o composiciones farmacéuticas) incluyen las adecuadas para oral, parenteral incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular, intranasal, inhalación (incluyendo polvos de partículas finas o esprays que se pueden generar por medio de diversos tipos de aerosoles presurizados de dosis medida, nebulizadores o insufladores) , rectal y tópica (incluyendo administración dérmica, bucal, sublingual e intraocular) aunque la vía más adecuada puede depender de, por ejemplo, la afección y el trastorno del receptor. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma farmacéutica unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de causar la unión de los ingredientes activos con el portador, que constituye uno o más ingredientes/excipientes accesorios. En general las formulaciones se preparan causando la unión de... [Seguir leyendo]

1. Uso de ciclesonida, una sal, solvatos o derivado fisiológicamente funcional de los mismos, farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad respiratoria en un paciente, paciente que es un niño, mientras se reduce o se evita la supresión de crecimiento como el efecto secundario asociado a corticosteroides inhalados e intranasales y en el que el medicamento se administra a una dosis de 20 a 200 μg de ciclesonida.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el niño es un ser humano pre-pubescente.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que el niño es un ser humano de 6 a 12 años.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento se administra a una dosis de 20, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160, 180 ó 200 μg de ciclesonida.

5. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento se administra a una dosis de 40, 80, 160 μg de ciclesonida.

6. Uso según la reivindicación 1, en el que la dosis es una dosis diaria en un régimen de tratamiento continuo.

7. Uso según 6, en el que el periodo de tratamiento es más de un día.

8. Uso según la reivindicación 7, en el que el periodo de tratamiento es más de una semana.

9. Uso según la reivindicación 1, que no tiene efecto sobre la velocidad de crecimiento del paciente.

10. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento comprende un portador farmacéuticamente aceptable y/o uno o más excipientes.

11. Uso según la reivindicación 1, en el que la ciclesonida se selecciona del grupo de: [11β, 16a- (R) ]-16, 17[ (Ciclohexilmetilen) bis (oxi) ]-11-hidroxi-21- (2-metil-1-oxopropoxi) pregna-1, 4-dien-3, 20-diona, [11β, 16! (S) ]-16, 17[ (Ciclohexilmetilen) bis (oxi) ]-11-hidroxi-21- (2-metil-1-oxopropoxi) pregna-1, 4-dien3, 20-diona, [11β, 16! (R, S) ]-16, 17