Forma farmacéutica de sabor enmascarado que contiene roflumilast.

Partículas recubiertas que comprenden un portador adecuado y una capa de recubrimiento rodeando al portador,

capa de recubrimiento que comprende un polímero de recubrimiento adecuado, opcionalmente excipientesfarmacéuticamente aceptables adicionales y un ingrediente activo seleccionado del grupo de roflumilast, salfarmacéuticamente aceptable de roflumilast o solvato de la misma y mezclas de los mismos, en las que el polímerode recubrimiento es seleccionado del grupo de polímeros acrílicos tales como copolímero de acrilato-metacrilato deamonio, copolímero de poliacrilato, acrilato de etilo y metacrilato de metilo o copolímeros metacrílicos y mezclas delos mismos.

Forma farmacéutica de sabor enmascarado que contiene roflumilast

Campo técnico

La presente invención se refiere al campo de la tecnología farmacéutica y describe partículas de sabor enmascarado y formas farmacéuticas para administración oral de roflumilast como ingrediente activo para tratar enfermedades tales como asma u obstrucciones de las vías respiratorias. La invención se refiere adicionalmente a procedimientos para producir las partículas y la forma farmacéutica.

Técnica anterior

Los inhibidores de la fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos (PDE, por sus siglas en inglés) (específicamente de tipo 4) son en la actualidad de especial interés como una nueva generación de ingredientes activos para tratar trastornos inflamatorios, especialmente inflamaciones de las vías respiratorias tales como asma u obstrucciones de las vías respiratorias (tales como, por ejemplo, EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crónica, por sus siglas en inglés) . Una serie de inhibidores de la PDE 4 está experimentando en la actualidad ensayo clínico avanzado entre otros el inhibidor de la PDE 4 N- (3, 5-dicloropirid-4-il) -3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxibenzamida (DCI: roflumilast) .

La patente internacional WO 03/070279 se refiere a una forma farmacéutica para administración oral de un inhibidor de la PDE 4 cuya solubilidad es ligera, que contiene PVP como aglutinante. Entre otros se menciona el inhibidor de la PDE 4 N- (3, 5-dicloropirid-4-il) -3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxibenzamida (DCI: roflumilast) en relación a la forma farmacéutica.

Para pacientes pediátricos o geriátricos que no pueden tragar un comprimido, serían deseables formas de administración alternativas tales como una suspensión líquida, formulación de gránulos oral o formas de administración bucodispersables para administrar roflumilast. Sin embargo se observa que roflumilast presenta un sabor desagradable respectivamente una sensación de entumecimiento , cuando se expone en la cavidad oral. Superar el sabor desagradable o malo de ciertos ingredientes activos farmacéuticos (fármacos) es un reto continuo para un experto en formulación. Un método comúnmente usado para enmascarar el sabor de sustancias farmacéuticas y medicaciones que saben mal es el recubrimiento mediante una película polimérica, evitándose de ese modo el contacto del ingrediente activo farmacéutico con la lengua y la cavidad oral. Dicho recubrimiento se puede realizar por ej., sobre comprimidos, pildoritas, granulados y cristales de fármacos. Un método comúnmente aplicado para realizar dicho recubrimiento es en recipientes convencionales (principalmente para comprimidos) o en un procedimiento de lecho fluidizado. Para asegurar un recubrimiento apropiado en el lecho fluidizado, el procedimiento de recubrimiento se realiza típicamente empleando un denominado tubo Wurster. En el caso de pildoritas que contienen fármaco, es necesario un procedimiento de fabricación multietapa. Las pildoritas que contienen fármaco se pueden preparar por un procedimiento de extrusión o por estratificación de una sustancia farmacéutica sobre núcleos de pildoritas base hechos de, por ej., celulosa o sacarosa. Para el último método, una disolución o suspensión de la sustancia farmacéutica se pulveriza sobre las pildoritas base. En una segunda etapa del procedimiento la capa de recubrimiento se aplica para enmascarar el sabor. Esto se hace también normalmente en un procedimiento de lecho fluidizado empleando un tubo Wurster. De la misma manera que se recubren las pildoritas, se pueden recubrir cristales de fármacos, comprimidos o granulados.

La patente internacional WO 2005/013944 se refiere a una composición farmacéutica con gusto y con sabor enmascarado que comprende una pluralidad de núcleos farmacéuticamente aceptables, tales como microesferas, comprendiendo dichos núcleos farmacéuticamente aceptables etoricoxib, en las que los núcleos farmacéuticamente aceptables se recubren con una disolución de recubrimiento de sabor enmascarado con gusto en un procedimiento de recubrimiento de una etapa. Sin embargo, el procedimiento como se describe en la patente internacional WO 2005/013944 requiere el suministro de núcleos que contienen etoricoxib en una primera etapa, que se recubren después en un procedimiento de recubrimiento de una etapa con una disolución o dispersión de recubrimiento de sabor enmascarado.

La patente internacional WO 02/45693 se refiere a nuevas preparaciones para un ingrediente activo, que está presente dispersado esencialmente de manera uniforme en una matriz de excipiente constituida por uno o más excipientes seleccionados del grupo de: alcohol graso, triglicérido, glicérido parcial y éster de ácido graso. En el caso de ingredientes activos, que presentan un sabor desagradable o, por ejemplo, muestran un efecto anestésico local en la boca después de administración, se ha observado que se puede enmascarar un sabor desagradable del ingrediente activo y se pueden evitar efectos anestésicos en la boca, mediante preparaciones de la invención. Se menciona roflumilast como ingrediente activo en los ejemplos 17 a 24 y 33.

Es por lo tanto un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica de sabor enmascarado que comprenda roflumilast, que proporcione un enmascaramiento del sabor eficaz y que se pueda preparar evitando procedimientos de fabricación multietapa.

Descripción de la invención Sorprendentemente se ha encontrado que el sabor desagradable de roflumilast se puede enmascarar de manera eficaz proporcionando roflumilast en una forma farmacéutica basada en partículas recubiertas que comprende un portador adecuado y una capa de recubrimiento rodeando al portador, cuya capa de recubrimiento comprende un polímero de recubrimiento adecuado, roflumilast y opcionalmente además excipientes farmacéuticamente aceptables. Las partículas recubiertas según la invención se pueden preparar ventajosamente en un procedimiento de una etapa.

La presente invención, por lo tanto, se refiere a partículas recubiertas que comprenden un portador adecuado y una capa de recubrimiento rodeando al portador, cuya capa de recubrimiento comprende un polímero de recubrimiento adecuado, opcionalmente además excipientes farmacéuticamente aceptables y un ingrediente activo seleccionado del grupo de: roflumilast, sal farmacéuticamente aceptable de roflumilast o solvato de la misma y mezclas de los mismos, en las que el polímero de recubrimiento es seleccionado del grupo de polímeros acrílicos tales como copolímero de acrilato y metacrilato de amonio, copolímero de poliacrilato, acrilato de etilo y metacrilato de metilo o copolímeros metacrílicos y mezclas de los mismos.

Roflumilast es la DCI para un compuesto de la fórmula I:

en que:

R1 es difluorometoxi,

R2 es ciclopropilmetoxi y

R3 es 3, 5-dicloropirid-4-ilo.

Este compuesto tiene el nombre químico N- (3, 5-dicloropirid-4-il) -3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro-metoxibenzamida (DCI: roflumilast) . Mediante el término "derivado fisiológicamente funcional" se quiere decir un derivado químico de roflumilast que tiene la misma función fisiológica que roflumilast, por ejemplo, que es convertible en el cuerpo en el mismo o que es un metabolito activo de roflumilast. Derivados fisiológicos funcionales de roflumilast, que se pueden mencionar en relación a la invención son por ejemplo el N-óxido de roflumilast y sus sales y solvatos. El N-óxido de roflumilast tiene el nombre químico 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N- (3, 5-dicloropirid-4-il-1-óxido) benzamida. El compuesto de la fórmula I, sus sales, el N-óxido, sus sales y el uso de estos compuestos como inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) 4 se describen en la solicitud de patente internacional WO 95/01338.

Roflumilast, sal farmacéuticamente aceptable de roflumilast, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo y mezclas de los mismos se refieren también de ahora en adelante como ingrediente activo.

Las sales adecuadas para compuestos de la fórmula I -dependiendo de la sustitución – son todas sales de adición de ácido pero, en particular, todas las sales con bases. Se puede hacer mención particular de las sales farmacológicamente aceptables de los ácidos y bases, inorgánicos y orgánicos, usados normalmente en tecnología farmacéutica. Las sales farmacológicamente inaceptables, que, por ejemplo, pueden ser los productos iniciales del procedimiento para preparar los compuestos de la invención en la escala industrial se convierten en sales farmacológicamente aceptables por procedimientos conocidos para el experto. Los adecuados por una parte son sales de adición de ácido solubles en agua e... [Seguir leyendo]

1. Partículas recubiertas que comprenden un portador adecuado y una capa de recubrimiento rodeando al portador, capa de recubrimiento que comprende un polímero de recubrimiento adecuado, opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales y un ingrediente activo seleccionado del grupo de roflumilast, sal farmacéuticamente aceptable de roflumilast o solvato de la misma y mezclas de los mismos, en las que el polímero de recubrimiento es seleccionado del grupo de polímeros acrílicos tales como copolímero de acrilato-metacrilato de amonio, copolímero de poliacrilato, acrilato de etilo y metacrilato de metilo o copolímeros metacrílicos y mezclas de los mismos.

2. Partícula recubierta según la reivindicación 1, en la que el ingrediente activo es roflumilast.

3. Partícula recubierta según la reivindicación 1, que tiene un tamaño medio de partícula menor que o igual a 2 mm o menor que o igual a 1 mm.

4. Partícula recubierta según la reivindicación 3, que tiene un tamaño medio de partícula en el intervalo de 100 a 400 μm.

5. Partícula recubierta según la reivindicación 1, en la que el portador está basado en excipientes seleccionados del grupo de: manitol, sacarosa, lactosa (por ej., lactosa monohidrato) , glucosa, eritritol, xilitol, celulosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona y mezclas de los mismos.

6. Partícula recubierta según la reivindicación 5, en la que el portador está en la forma de un polvo, gránulo, pequeña perla, partícula, pildorita, pildorita iniciadora o confite.

7. Partícula recubierta según la reivindicación 1, en la que el polímero de recubrimiento es seleccionado del grupo de copolímeros metacrílicos y mezclas de los mismos.

8. Partícula recubierta según la reivindicación 6, en la que el polímero de recubrimiento muestra una solubilidad en agua dependiente del pH.

9. Partícula recubierta según la reivindicación 8, en la que el polímero se puede hinchar y es permeable por encima de pH 5 y soluble por debajo de pH 5.

10. Partícula recubierta según la reivindicación 8, en la que el polímero de recubrimiento es un copolímero de metacrilato butilado básico, que es un copolímero basado en metacrilato de dimetilaminoetilo y ésteres metacrílicos neutros.

11. Partícula recubierta según la reivindicación 1, en la que el polímero de recubrimiento es poli (metacrilato de butilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo) , metacrilato de metilo) 1:2:1.

12. Partícula recubierta según la reivindicación 2, en la que se suspende roflumilast en la capa de recubrimiento.

13. Partícula recubierta según la reivindicación 12, en la que el tamaño medio de partícula de roflumilast suspendida en la capa de recubrimiento está en el intervalo de 0, 1 a 100 μm, preferiblemente 1 a 10 μm.

14. Partícula recubierta según la reivindicación 13, en la que la capa de recubrimiento comprende excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales seleccionados del grupo de: agentes de permeabilidad, plastificantes, agentes humectantes y tensioactivos, antiadhesivos, agentes saborizantes, agentes colorantes y mezclas de los mismos.

15. Partícula recubierta según la reivindicación 1, en la que la capa de recubrimiento comprende: poli (metacrilato de butilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo) , metacrilato de metilo) 1:2:1 ácido esteárico, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y roflumilast.

16. Partícula recubierta según la reivindicación 1, en la que la proporción en peso del ingrediente activo seleccionado del grupo de: roflumilast, sal farmacéuticamente aceptable de roflumilast o solvato de la misma y mezclas de los mismos al recubrimiento polimérico (incluyendo el polímero y todos los demás excipientes de la capa de recubrimiento) está en el intervalo de 1:5 a 1:40, preferiblemente 1:10 a 1:25.

17. Partícula recubierta según la reivindicación 1, que contiene adicionalmente una capa protectora externa.

18. Un procedimiento para producir una partícula recubierta según la reivindicación 1, que comprende las etapas siguientes:

(a) proporcionar una suspensión o disolución del ingrediente activo en una disolución o dispersión de polímero de recubrimiento, que contiene opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados y

(b) pulverizar la disolución o dispersión de la etapa (a) sobre el portador y

(c) opcionalmente pulverizar una disolución o dispersión de polímero sobre las partículas recubiertas de la etapa (b) , en la que el polímero de recubrimiento es seleccionado del grupo de: polímeros acrílicos tales como copolímero de acrilato-metacrilato de amonio, copolímero de poliacrilato, acrilato de etilo y metacrilato de metilo o copolímeros

metacrílicos y mezclas de los mismos.

19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que se proporciona en la etapa (a) una suspensión o disolución acuosa.

20. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que se realiza pulverización aplicando un procedimiento de lecho fluidizado con un tubo Wurster o técnica de pulverización de la parte superior.

21. Forma farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo seleccionado del grupo de: roflumilast, sal farmacéuticamente aceptable de roflumilast o solvato y mezclas de los mismos en la forma de partículas recubiertas según la reivindicación 1, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

22. Forma farmacéutica según la reivindicación 21, que es un comprimido, un polvo para administración oral o una 15 suspensión para administración oral.

23. Forma farmacéutica según la reivindicación 21, que es una forma farmacéutica bucodispersable.

24. Uso de la forma farmacéutica según la reivindicación 21, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad considerada como tratable o evitable por inhibidores de la PDE 4.