Combinación de inhibidor de la HMG-CoA reductasa rosuvastatina con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, tal como roflumilast, roflumilast-N-óxido para el tratamiento de enfermedades pulmonares inflamatorias.

Composición farmacéutica que comprende una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de la PDE4,

una cantidad de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable, en la que el inhibidor de la PDE4 se selecciona del grupo que consiste en ROFLUMILAST, una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-óxido, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ROSUVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y en la que la primera cantidad y la segunda cantidad juntas comprenden una cantidad eficaz para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria.

Combinacion de inhibidor de la HMG-CoA reductasa rosuvastatina con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, tal como roflumilast, roflumilast-N-oxido para el tratamiento de enfermedades pulmonares inflamatorias.

Campo tecnico La presente invencion se refiere a la asociacion de ciertos compuestos terapeuticos conocidos para fines terapeuticos. Las sustancias usadas en las asociaciones segun la invencion son agentes activos conocidos de la clase de los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) y agentes activos de la clase de los inhibidores de la HMGCoA-reductasa.

Tecnica anterior

Las estatinas se usan extensamente como agentes terapeuticos que reducen el colesterol. Reducen los niveles de colesterol por inhibicion competitiva de la 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA) reductasa, la enzima clave que regula la sintesis de colesterol. El efecto de reducir el colesterol de las estatinas es tambien debido a un aumento en la absorcion de colesterol por celulas como resultado de reduccion intracelular del colesterol y expresion aumentada de los receptores de lipoproteinas de baja densidad (LDL, por sus siglas en ingles) .

Sin embargo, las estatinas presentan propiedades que estan mas alla de sus efectos reductores de lipidos. Estas propiedades no reductoras de lipidos implican la inhibicion de la ruta isoprenoide incluyendo mevalonato precursor de colesterol que se requiere como precursor para la prenilacion de una serie de proteinas que conduce a un cambio en la funcion [Drugs of Today; 2.004; 40: 975-990]. Por ejemplo, la simvastatina modula la expresion de quimiocinas y receptores de quimiocina por la ruta isoprenoide de geranilgeranilo en celulas endoteliales humanas y macrofagos [Veillard NR et al; Simvastatin modulates chemokine and chemokine receptor expression by geranylgeranyl isoprenoid pathway in human endothelial cells and macrophages; Atherosclerosis; 28 de noviembre de 2.005; publicacion electronica antes de impresion]. Las estatinas tambien tienen un papel potencial como antioxidantes que conducen a la regulacion por disminucion de inflamacion [Drugs of Today; 2.004; 40: 975-990]. Los datos de investigacion recientes demostraron que las estatinas inhiben la induccion de la expresion de complejo principal de histocompatibilidad (MHC, por sus siglas en ingles) clase II por interferon-gamma (IFN-gamma) , que conduce a represion de activacion de celulas T mediadas por MHC II. Ademas, las estatinas inhiben la expresion de los receptores de la superficie celular especificos en monocitos, moleculas de adhesion y tambien adhesion de leucocitos dependientes de la integrina [Timely Top Med Cardiovasc Dis; 2.005; 9: E3]. Las estatinas presentan efectos adicionales sobre la inflamacion por disminucion de la sintesis de IL-6, IL-8 y MCP-1 en celulas musculares lisas vasculares humanas (CMLV) in vitro [Cardiovas Res; 2.003; 59: 755-66]. La simvastatina inhibe la expresion del factor de crecimiento y modula los marcadores profibrogenicos en fibroblastos pulmonares [Am J Respir Cell Mol Biol. 2.005; 32: 290-300]. Ademas, las estatinas aumentan la biodisponibilidad de oxido nitrico. La cerivastatina aumento la expresion de la eNOS una liberacion de NO en celulas endoteliales humanas [J Physiol Pharmacol. 2.002; 53: 585-95].

Las estatinas in vivo ejercen efectos anti-inflamatorios en muchos modelos de enfermedades inflamatorias de las vias respiratorias como asma y EPOC. Se demostro que la simvastatina inhibe la acumulacion de celulas inflamatorias pulmonares y la liberacion de IL-4 e IL-5 en el lumen alveolar despues de estimulacion con alergenos en ratones [J Immunol. 2.004; 172: 2.903-8]. La simvastatina inhibe el enfisema inducido por el humo del tabaco e hipertension pulmonar en pulmones de rata [Am J Respir Crit Care Med. 2.005; 172: 987-93]. Las estatinas en conjunto presentan propiedades inhibitorias en la inflamacion y modulacion en el sistema inmunitario.

En la solicitud de patente internacional WO 00/48626 (Universidad de Washington) se describen composiciones de aerosol de inhibidores de la HMG-CoA reductasa para inhibir la inflamacion asociada a una enfermedad pulmonar, tal como asma, neumonia, enfisema, bronquitis cronica, sindrome disneico agudo del adulto (ARDS, por sus siglas en ingles) y fibrosis quistica. En la patente europea EP1275388 (Takeda) se describen diversas estatinas como utiles para el tratamiento de enfermedades asociadas a TNFa tales como enfermedades inflamatorias incluyendo asma y EPOC. En la patente de EE.UU. 20050119330 se describe el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa para el tratamiento de trastornos vasculares proliferativos pulmonares, tales como por ejemplo, hipertension pulmonar y fibrosis pulmonar.

Hay una apremiante necesidad de mejorar el tratamiento de enfermedades pulmonares inflamatorias como asma y EPOC. Estas enfermedades inflamatorias se caracterizan por patologias multifactoriales. Estan implicados diversos mediadores inflamatorios asi como diversos tipos de celulas. Por lo tanto, en la practica medica para el tratamiento de por ej., asma y EPOC la seleccion como diana de un solo mediador o tipo de celula no ha conducido a resultados satisfactorios. Se usan tanto para asma como para EPOC en tratamientos asociados actuales pero en muchos casos con exito limitado especialmente en EPOC.

Los inhibidores de la fosfodiesterasa de nucleotidos ciclicos (PDE) , en particular inhibidores de tipo 4 (PDE4) , son utiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades alergicas e inflamatorias, por ejemplo en enfermedades respiratorias, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva cronica.

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, por una ruta diferente de la de los inhibidores de la PDE4, tambien son utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Seria deseable proporcionar asociaciones y metodos de tratamiento que se puedan aprovechar de las diferentes rutas terapeuticas de un inhibidor de la PDE4 y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa para tratar con mas eficacia los trastornos inflamatorios, en particular asma y EPOC.

Descripcion de la invencion Ahora se ha encontrado que el uso combinado de un inhibidor de la PDE4 y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa potencia el efecto anti-inflamatorio de cualquier componente solo.

Por lo tanto, segun un primer aspecto de la presente invencion se proporciona una composicion farmaceutica que comprende una formulacion farmaceutica incluyendo una cantidad de un inhibidor de la PDE4, una cantidad de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y al menos un coadyuvante farmaceuticamente aceptable, en la que el inhibidor de la PDE4 se selecciona del grupo que consiste en ROFLUMILAST, una sal farmaceuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-oxido y una sal farmaceuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-oxido, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona de ROSUVASTATINA o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y en la que la primera cantidad y la segunda cantidad comprenden juntas una cantidad eficaz para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria.

La composicion farmaceutica ya mencionada proporciona la administracion de un inhibidor de la PDE4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y se presenta asi como una sola formulacion.

Alternativamente, el inhibidor de la PDE4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se pueden presentar como formulaciones separadas, en las que al menos una de esas formulaciones comprende un inhibidor de la PDE4 y al menos una comprende un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y en las que el inhibidor de la PDE4 se selecciona del grupo que consiste en ROFLUMILAST, una sal farmaceuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-oxido y una sal farmaceuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-oxido y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona de ROSUVASTATINA o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.

Asi, se proporciona ademas:

Un producto de asociacion que comprende los componentes: (A) una cantidad de un inhibidor de la PDE4; (B) una cantidad de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa; en el que la primera y la segunda cantidad juntas comprenden una cantidad eficaz para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria, en el que cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con al menos un coadyuvante farmaceuticamente aceptable y en el que el inhibidor de la PDE4 se selecciona del grupo que consiste en ROFLUMILAST, una sal farmaceuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-oxido y una sal farmaceuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-oxido y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa... [Seguir leyendo]

1. Composicion farmaceutica que comprende una formulacion farmaceutica que incluye una cantidad de un inhibidor de la PDE4, una cantidad de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y al menos un coadyuvante farmaceuticamente aceptable, en la que el inhibidor de la PDE4 se selecciona del grupo que consiste en ROFLUMILAST, una sal farmaceuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-oxido y una sal farmaceuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-oxido, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ROSUVASTATINA o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y en la que la primera cantidad y la segunda cantidad juntas comprenden una cantidad eficaz para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria.

2. Un producto de asociacion que comprende los componentes: (A) una cantidad de un inhibidor de la PDE4; (B) una cantidad de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa; en el que la primera y la segunda cantidad juntas comprenden una cantidad eficaz para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria, en el que cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con al menos un coadyuvante farmaceuticamente aceptable y en el que el inhibidor de la PDE4 se selecciona del grupo que consiste en ROFLUMILAST, una sal farmaceuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-oxido y una sal farmaceuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-oxido y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ROSUVASTATINA o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

3. Un estuche que comprende los componentes: (A) una formulacion farmaceutica que incluye una cantidad de un inhibidor de la PDE4, en mezcla con al menos un coadyuvante farmaceuticamente aceptable; (B) una formulacion farmaceutica que incluye una cantidad de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, en mezcla con al menos un coadyuvante farmaceuticamente aceptable; en el que la primera y la segunda cantidad juntas comprenden una cantidad eficaz para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria y en el que el inhibidor de la PDE4 se selecciona del grupo que consiste en ROFLUMILAST, una sal farmaceuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-oxido y una sal farmaceuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-oxido y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ROSUVASTATINA o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.

4. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el inhibidor de la PDE4 es ROFLUMILAST.

5. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el inhibidor de la PDE4 es ROFLUMILAST-N-oxido.

6. Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 o 5, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es hemi-calcio de ROSUVASTATINA.

7. Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 o 5, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ROSUVASTATINA sodica.

8. Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 o 5, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ROSUVASTATINA.

9. Producto de asociacion segun la reivindicacion 2, en el que el inhibidor de la PDE4 es ROFLUMILAST.

10. Producto de asociacion segun la reivindicacion 2, en el que el inhibidor de la PDE4 es ROFLUMILAST-N-oxido.

11. Producto de asociacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 2, 9 o 10, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es hemi-calcio de ROSUVASTATINA.

12. Producto de asociacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 2, 9 o 10, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ROSUVASTATINA sodica.

13. Producto de asociacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 2, 9 o 10, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ROSUVASTATINA.

14. Estuche segun la reivindicacion 3, en el que el inhibidor de la PDE4 es Roflumilast.

15. Estuche segun la reivindicacion 3, en el que el inhibidor de la PDE4 es ROFLUMILAST-N-oxido.

16. Estuche segun una cualquiera de las reivindicaciones 3, 14 o 15, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es hemi-calcio de ROSUVASTATINA.

17. Estuche segun una cualquiera de las reivindicaciones 3, 14 o 15, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ROSUVASTATINA sodica.

18. Estuche segun una cualquiera de las reivindicaciones 3, 14 o 15, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ROSUVASTATINA.

19. Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5, 6, 7 u 8, en la que la enfermedad

pulmonar inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: asma, EPOC, esclerosis, alveolitis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopatica e hipertension pulmonar.

20. Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5, 6, 7 u 8, en la que la enfermedad pulmonar inflamatoria es EPOC.

21. Producto de asociacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 2, 9, 10, 11, 12 o 13, en el que la enfermedad pulmonar inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: asma, EPOC, esclerosis, alveolitis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopatica e hipertension pulmonar.

22. Producto de asociacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 2, 9, 10, 11, 12 o 13, en el que la enfermedad pulmonar inflamatoria es EPOC.

23. Estuche segun una cualquiera de las reivindicaciones 3, 14, 15, 16, 17 o 18, en el que la enfermedad pulmonar inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: asma, EPOC, esclerosis, alveolitis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopatica e hipertension pulmonar.

24. Estuche segun una cualquiera de las reivindicaciones 3, 14, 15, 16, 17 o 18, en el que la enfermedad pulmonar inflamatoria es EPOC.

25. Uso de un inhibidor de la PDE4 y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa para la fabricacion de un medicamento, en particular la composicion farmaceutica segun la invencion, para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria, en el que el inhibidor de la PDE4 se selecciona del grupo que consiste en: ROFLUMILAST, una sal farmaceuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-oxido y una sal farmaceuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-oxido y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ROSUVASTATINA o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.

26. Uso de un inhibidor de la PDE4 y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa para la fabricacion de un medicamento co-administrable secuencial o separado, en particular el producto de asociacion o estuche segun la invencion, para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria, en el que el inhibidor de la PDE4 se selecciona del grupo que consiste en ROFLUMILAST, una sal farmaceuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-oxido y una sal farmaceuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-oxido y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ROSUVASTATINA o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.

27. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 25 o 26, en el que el inhibidor de la PDE4 es ROFLUMILAST.

28. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 25 o 26, en el que el inhibidor de la PDE4 es ROFLUMILASTN-oxido.

29. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 25, 26, 27 o 28, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es hemi-calcio de ROSUVASTATINA.

30. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 25, 26, 27 o 28, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ROSUVASTATINA sodica.

31. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 25, 26, 27 o 28, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ROSUVASTATINA.

32. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 31, en el que la enfermedad pulmonar inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: asma, EPOC, esclerosis, alveolitis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopatica e hipertension pulmonar.

33. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 31, en el que la enfermedad pulmonar inflamatoria es EPOC.

34. Procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5, 6, 7, 8, 19 o 20, que comprende mezclar el inhibidor de la PDE4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con el inhibidor de la HMG-CoA reductasa o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.