Roflumilast para el tratamiento de hipertensión pulmonar.

Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Roflumilast,

una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento preventivo de hipertensión pulmonar.

Roflumilast para el tratamiento de hipertensión pulmonar.

Campo técnico

La invención se refiere al uso de Roflumilast, sus sales farmacéuticamente aceptables, su N-Óxido y las sales farmacéuticamente aceptables del último para el tratamiento preventivo de hipertensión pulmonar.

Antecedentes de la invención En la solicitud de patente internacional WO 9837894 se desvela la asociación de inhibidores de la fosfodiesterasa con agonistas de adenilato ciclasa o agonistas de guanilato ciclasa para el tratamiento de, entre otros, hipertensión pulmonar. En la solicitud de patente internacional WO9509636 se desvela un método para tratar la hipertensión pulmonar que comprende administrar por vía endotraqueal o por vía endobronquial a un individuo una cantidad eficaz de un fármaco seleccionado del grupo que consiste en nucleótidos cíclicos, inhibidores de la fosfodiesterasa, precursores de óxido nítrico, donadores de óxido nítrico y análogos de óxido nítrico, disminuyendo de ese modo la resistencia vascular pulmonar. En Cardiovasc. Rev & Rep 2.002; 23, págs. 274-279 Martin R. Wilkins et al revisan el uso de inhibidores de la fosfodiesterasa en el tratamiento de hipertensión pulmonar. En Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 288: L103-L115, 2.005 se describe que los inhibidores de cAMP - fosfodiesterasa potencian los efectos de los análogos de prostaciclina en la remodelación vascular pulmonar hipóxica. En Current Opinion in Investigational Drugs 2.005 6 (3) , págs. 283-288 Wang D et al describen nuevas propuestas para usar inhibidores de PDE4 para tratamiento antihipertensor. En Current Opinion in Investigational Drugs 2.002 3 (8) Reid P describe que Roflumilast se metaboliza in vivo a Roflumilast-N-óxido y que los dos compuestos ser comportan de manera similar en la mayoría de las condiciones de ensayo. En la solicitud de patente internacional WO03070279 se desvelan formas farmacéuticas orales que contienen un inhibidor de PDE4 – ejemplificadas de manera exclusiva por composiciones que comprenden Roflumilast - para el tratamiento y la prevención de todas las enfermedades consideradas como tratables o evitables por el uso de inhibidores de PDE4, incluyendo COPD.

Se define hipertensión pulmonar (HP) por una presión de arteria pulmonar media (PAP) > 3, 3 kPa (25 mm de Hg) en reposo o > 4, 0 kPa (30 mg de Hg) con ejercicio. Según las directrices actuales en diagnóstico y tratamiento de hipertensión pulmonar comunicadas por la Sociedad Europea de Cardiología en 2.004 (Eur Heart J 25: 2.243-2.278; 2.004) las formas clínicas de HP se clasifican como: (1) hipertensión arterial pulmonar (PAH, por sus siglas en inglés) , (2) HP asociada a enfermedades cardíacas del ventrículo izquierdo, (3) HP asociada a enfermedades respiratorias pulmonares y / o hipoxia, (4) HP debida a enfermedad trombótica y/o embólica crónica, (5) HP de otro origen (por ej., sarcoidosis) . El grupo (1) comprende por ej., PAH idiopática y familiar así como PAH en el contexto de enfermedad del tejido conjuntivo (por ej., esclerodermia, CREST) , cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos, hipertensión portal, VIH, absorción de fármacos y toxinas (por ej., anorexígenos) . La HP que ocurre en COPD se asignó al grupo (3) . La muscularización de pequeñas arteriolas pulmonares (menores que 500 µm de diámetro) está aceptada extensamente como un denominador patológico común de PAH (Grupo 1) , sin embargo también puede ocurrir en otras formas de HP tales como basadas en COPD o enfermedad trombótica y/o tromboembólica. Otras características patoanatómicas en HP son engrosamiento de la íntima basado en migración y proliferación de (mio) fibroblastos o células del músculo liso y excesiva generación de matriz extracelular, lesión endotelial y/o proliferación e infiltrados celulares inflamatorios perivasculares. Junto, la remodelación de vasculatura arterial pulmonar distal da como resultado resistencia vascular pulmonar aumentada, insuficiencia cardíaca del lado derecho consecutiva y muerte. Mientras el tratamiento preparatorio y más medidas generales tales como anticoagulantes orales, diuréticos, suministro de digoxina u oxígeno se enumeran aún por directrices actuales no se espera que estos remedios interfieran con causas o mecanismos de remodelación arterial pulmonar. Algunos pacientes con PAH también se pueden beneficiar de antagonistas de Ca++ - en particular aquéllos con respuesta aguda a vasodilatadores. Las propuestas terapéuticas innovadoras desarrolladas durante la última década consideraban anormalidades moleculares en particular formación aumentada de endotelina-1, generación reducida de prostaciclina (PGl2) y actividad de eNOS alterada en vasculatura de PAH. La endotelina-1 que actúa vía receptores de ETA es mitogénica para células del músculo liso arteriales pulmonares y provoca vasoconstricción aguda. Recientemente ha sido homologada en la UE y los Estados Unidos el antagonista de ETA/ETB oral Bosentán para el tratamiento de PAH después de que el compuesto demostrara mejoras en los parámetros clínicos tales como PAP media, PVR o ensayo caminando 6 min. Sin embargo, Bosentán aumentó las enzimas hepáticas y los ensayos de hígado regulares son obligatorios. En la actualidad los antagonistas de ETA selectivos tales como sitaxsentán o ambrisentán están bajo escrutinio.

Como otra estrategia en el tratamiento de PAH surge la sustitución de prostaciclina deficiente por análogos de PGl2 tales como epoprostenol, treprostinil, beraprost oral o iloprost. La prostaciclina sirve como un freno a la mitogénesis excesiva de células del músculo liso vascular que actúan aumentando la generación de cAMP. La prostaciclina intravenosa (epoprostenol) mejoró significativamente las tasas de supervivencia en hipertensión pulmonar idiopática así como la capacidad de ejercicio y fue homologada en Norteamérica y algunos países europeos a mediados de los años 90. Sin embargo, debido a su corta semivida se tiene que administrar epoprostenol por infusión intravenosa continua que - aunque factible - es incómoda, complicada y cara.

Además, son frecuentes casos adversos debido a efectos sistémicos de prostaciclina. Análogos de prostaciclina alternativos son treprostinil, homologado recientemente en los Estados Unidos para tratamiento de PAH y suministrado por infusión subcutánea continua y beraprost, el primer análogo de PGI2 biológicamente estable y oralmente activo, que ha sido homologado para tratamiento de PAH en Japón. Su perfil terapéutico pareció más 5 favorable en pacientes con PAH idiopática comparado con otras formas de hipertensión pulmonar y son frecuentes efectos secundarios ligados a vasodilatación sistémica después de la administración de beraprost y dolor local en el sitio de la infusión intravenosa bajo tratamiento de treprostinil. La administración del análogo de prostaciclina iloprost por la vía inhalatoria fue homologada recientemente en Europa. Sus efectos beneficiosos sobre la capacidad de ejercicio y los parámetros hemodinámicos se tienen que equilibrar a una frecuencia de dosificación más bien alta que comprende 6-12 ciclos de inhalación al día a partir de dispositivos apropiados.

Las consecuencias funcionales de la formación endotelial de óxido nítrico alterada como se indica en la hipertensión arterial pulmonar se pueden superar mediante inhibidores selectivos de fosfodiesterasa-5 (PDE5) que se expresa en células de músculo liso de la arteria pulmonar. Por consiguiente, se demostró que el inhibidor de PDE5 selectivo sildenafil mejoraba la hemodinámica pulmonar y la capacidad de ejercicio en PAH.

La mayoría de estos nuevos tratamientos se aplica principalmente a la función de las células del músculo liso, sin embargo, además de los fibroblastos vasculares pulmonares, se considera que las células endoteliales pero también macrófagos perivasculares y linfocitos T contribuyen al desarrollo de la hipertensión pulmonar.

A pesar de las diferentes propuestas terapéuticas mencionadas anteriormente la necesidad médica para aliviar la carga de la enfermedad en la hipertensión pulmonar es alta. Es por lo tanto un objeto de la presente invención preparar composiciones farmacéuticas disponibles para el tratamiento preventivo de la hipertensión pulmonar, que superen algunas o todas las desventajas ya mencionadas.

Descripción de la invención El tratamiento de la hipertensión pulmonar se puede conseguir sorprendentemente por el uso de un compuesto de fórmula 1.1

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un compuesto de fórmula 1.2

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El compuesto de fórmula 1.1 tiene la denominación común internacional (DCI) Roflumilast... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento preventivo de hipertensión pulmonar.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en Roflumilast y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en Roflumilast-N-Óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es Roflumilast.

5. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es Roflumilast-N-Óxido.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la hipertensión pulmonar representa una forma de hipertensión pulmonar que es seleccionada del grupo de: hipertensión arterial pulmonar idiopática; hipertensión arterial pulmonar familiar; hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad vascular del colágeno, cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos, hipertensión portal, infección por VIH, fármacos o toxinas; hipertensión pulmonar asociada a trastornos de tiroides, enfermedad por almacenaje de glucógeno, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemoglobinopatías, trastornos mieloproliferativos o esplenectomía; hipertensión arterial pulmonar asociada a hemangiomatosis capilar pulmonar; hipertensión pulmonar persistente del recién nacido; hipertensión pulmonar asociada a enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, trastornos de hipoventilación alveolar motivada por hipoxia, respiración trastornada por el sueño motivada por hipoxia o exposición crónica a alta altitud; hipertensión pulmonar asociada a anormalidades del desarrollo e hipertensión pulmonar debido a obstrucción tromboembólica de arterias pulmonares distales.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la hipertensión pulmonar representa una forma de hipertensión pulmonar que se selecciona del grupo de: hipertensión arterial pulmonar idiopática; hipertensión arterial pulmonar familiar; hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad vascular del colágeno, cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos, hipertensión portal, infección por VIH, fármacos o toxinas; hipertensión pulmonar asociada a trastornos de tiroides, enfermedad por almacenaje de glucógeno, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemoglobinopatías, trastornos mieloproliferativos o esplenectomía; hipertensión arterial pulmonar asociada a hemangiomatosis capilar pulmonar; hipertensión pulmonar persistente del recién nacido; hipertensión pulmonar asociada a enfermedad pulmonar intersticial, trastornos de hipoventilación alveolar motivada por hipoxia, respiración trastornada por el sueño motivada por hipoxia o exposición crónica a alta altitud; hipertensión pulmonar asociada a anormalidades del desarrollo e hipertensión pulmonar debido a obstrucción tromboembólica de arterias pulmonares distales.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, en el que la hipertensión pulmonar representa hipertensión arterial pulmonar idiopática.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, en el que la hipertensión pulmonar representa hipertensión arterial pulmonar familiar.

10. Uso según la reivindicación 6, en el que la hipertensión pulmonar representa hipertensión pulmonar asociada a enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, en el que la hipertensión pulmonar representa hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad vascular del colágeno, cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos, hipertensión portal, infección por VIH, fármacos o toxinas.

12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, en el que la hipertensión pulmonar representa hipertensión pulmonar asociada a trastornos de tiroides, enfermedad por almacenaje de glucógeno, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemoglobinopatías, trastornos mieloproliferativos o esplenectomía.