Asociación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa atorvastatina o simvastatina con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, tal como roflumilast para el tratamiento de enfermedades pulmonares inflamatorias.

Composición farmacéutica que comprende una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de PDE4,

una cantidad de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable, en la que el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que consiste en: ROFLUMILAST, una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-óxido, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es SIMVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y en la que la primera cantidad y la segunda cantidad juntas comprenden una cantidad eficaz para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria.

Asociación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa atorvastatina o simvastatina con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, tal como roflumilast para el tratamiento de enfermedades pulmonares inflamatorias.

Campo técnico La presente invención se refiere a la asociación de ciertos compuestos terapéuticos conocidos para fines terapéuticos. Las sustancias usadas en las asociaciones según la invención son agentes activos conocidos de la clase de los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) y agentes activos de la clase de los inhibidores de la HMGCoA-reductasa.

Antecedentes Las estatinas se usan extensamente como agentes terapéuticos que reducen el colesterol. Reducen los niveles de colesterol por inhibición competitiva de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, la enzima clave que regula la síntesis de colesterol. El efecto reductor del colesterol de las estatinas se debe también a un aumento en la absorción de colesterol por las células como resultado de agotamiento del colesterol intracelular y expresión aumentada de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) .

Sin embargo, las estatinas presentan propiedades que están más allá de sus efectos reductores de lípidos. Estas propiedades reductoras no de lípidos implican la inhibición de la ruta isoprenoide incluyendo el mevalonato precursor de colesterol que se requiere como precursor para la prenilación de una serie de proteínas, conduciendo a un cambio en la función [Drugs of Today; 2.004; 40: 975-990]. Por ejemplo, la simvastatina modula la expresión de quimiocina y receptores de quimiocina por la ruta isoprenoide geranilgeranil en células endoteliales y macrófagos humanos [Veillard NR et al; Simvastatin modulates chemokine and chemokine receptor expression by geranylgeranyl isoprenoid pathway in human endothelial cells and macrophages; Atherosclerosis; 28 de noviembre de 2.005; Publicación electrónica antes de impresión]. Las estatinas también presentan una función potencial como antioxidantes conduciendo a regulación hacia abajo de inflamación [Drugs of Today; 2.004; 40: 975-990]. Los datos de investigación recientes demostraron que las estatinas inhiben la inducción de la expresión de complejo principal de histocompatibilidad (CPH) de clase II por interferón -gamma (IFN-gamma) , que conduce a represión de activación de células T mediadas por CPH-II. Además, las estatinas inhiben la expresión de los receptores específicos de la superficie celular en monocitos, moléculas de adhesión y también adhesión leucocitaria dependiente de las integrinas [Timely Top Med Cardiovasc Dis; 2.005; 9: E3]. Las estatinas presentan efectos adicionales sobre la inflamación por disminución de la síntesis de IL-6, IL-8 y MCP-1 en células vasculares de músculo liso humanas (CVML) in vitro [Cardiovas Res; 2.003; 59: 755-66]. La simvastatina presenta expresión del factor de crecimiento y modula marcadores profibrogénicos en fibroblastos pulmonares [Am J Respir Cell Mol Biol. 2.005; 32: 290-300]. Además, las estatinas aumentan la biodisponibilidad de óxido nítrico. La cerivastatina aumenta la expresión de eNOS una liberación de NO en células endoteliales humanas [J Physiol Pharmacol. 2.002; 53: 585-95].

Las estatinas in vivo ejercen efectos anti-inflamatorios en muchos modelos de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias como asma y EPOC. Se demostró que la simvastatina inhibe la acumulación de células inflamatorias pulmonares y la liberación de IL-4 e IL-5 al lumen alveolar después de exposición a alérgenos en ratones [J Immunol. 2.004; 172: 2.903-8]. La simvastatina inhibe el enfisema y la hipertensión pulmonar inducidos por el humo del tabaco en pulmones de rata [Am J Respir Crit Care Med. 2.005; 172: 987-93]. Las estatinas totales presentan propiedades inhibitorias sobre la inflamación y modulación sobre el sistema inmunitario.

En la solicitud de patente internacional WO 00/48626 (Universidad de Washington) se describen composiciones de aerosol de inhibidores de la HMG-CoA reductasa para inhibir la inflamación asociada a una enfermedad pulmonar, tal como asma, neumonía, enfisema, bronquitis crónica, síndrome disneico agudo del adulto (SDAA) y fibrosis quística. En la patente europea EP1275388 (Takeda) se describen diversas estatinas como útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas a TNFα tales como enfermedades inflamatorias incluyendo asma y EPOC. En la patente de EE.UU. 20050119330 se describe el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa para el tratamiento de trastornos vasculares proliferativos pulmonares, tales como por ejemplo, hipertensión pulmonar y fibrosis pulmonar.

Hay una apremiante necesidad de mejorar el tratamiento de enfermedades pulmonares inflamatorias como asma y EPOC. Estas enfermedades inflamatorias se caracterizan por patologías multifactoriales. Están implicados diversos mediadores inflamatorios así como diversos tipos de células. Por lo tanto, en la práctica médica para el tratamiento de por ej., asma y EPOC la fijación como diana de un solo mediador o tipo celular no ha conducido a resultados satisfactorios. Para los dos, asma y EPOC, se usan en los presentes tratamientos asociados pero en muchos casos con éxito limitado especialmente en EPOC.

Los inhibidores de la fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos (PDE, por sus siglas en inglés) , en particular los inhibidores de tipo 4 (PDE4) , son útiles en el tratamiento de una serie de enfermedades alérgicas e inflamatorias, por ejemplo en enfermedades respiratorias, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, por una ruta diferente de los inhibidores de PDE4, también son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Sería deseable proporcionar asociaciones y métodos de tratamiento que se puedan beneficiar de las diferentes rutas terapéuticas de un inhibidor de PDE4 y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa para tratar con más eficacia trastornos inflamatorios, en particular asma y EPOC.

Descripción de la invención Ahora se ha encontrado que el uso combinado de un inhibidor de PDE4 y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa potencia el efecto anti-inflamatorio de cualquier componente solo.

Por lo tanto, según un primer aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de PDE4, una cantidad de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable, en la que el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que consiste en: ROFLUMILAST, una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-óxido, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona de a) SIMVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o b) ATORVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y en la que la primera cantidad y la segunda cantidad juntas comprenden una cantidad eficaz para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria.

La composición farmacéutica ya mencionada proporciona para la administración de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se presenta así como una sola formulación.

Alternativamente, el inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden estar presentes como formulaciones separadas, en las que al menos una de esas formulaciones comprende un inhibidor de PDE4 y al menos una comprende un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y en las que el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que consiste en: ROFLUMILAST, una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST, una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILASTN-óxido y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona de a) SIMVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o b) ATORVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Así, se proporciona además:

Un producto de asociación que comprende los componentes: (A) una cantidad de un inhibidor de PDE4; (B) una cantidad de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa; en el que la primera y la segunda cantidad juntas comprenden una cantidad eficaz para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria, en el que cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable y en el que el... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de PDE4, una cantidad de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable, en la que el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que consiste en: ROFLUMILAST, una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-óxido, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es SIMVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y en la que la primera cantidad y la segunda cantidad juntas comprenden una cantidad eficaz para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria.

2. Un producto de asociación que comprende los componentes: (A) una cantidad de un inhibidor de PDE4; (B) una cantidad de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa; en el que la primera y la segunda cantidad juntas comprenden una cantidad eficaz para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria y en el que cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable y en el que el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que consiste en: ROFLUMILAST, una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-óxido y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es SIMVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

3. Un estuche que comprende los componentes: (A) una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de PDE4, en mezcla con al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable; (B) una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, en mezcla con al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable; en el que la primera y la segunda cantidad juntas comprenden una cantidad eficaz para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria y en el que el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que consiste en: ROFLUMILAST, una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-óxido y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es SIMVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST-N-óxido.

6. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 ó 5, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es SIMVASTATINA.

7. Producto de asociación según la reivindicación 2, en el que el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST.

8. Producto de asociación según la reivindicación 2, en el que el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST-N-óxido.

9. Producto de asociación según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 7 y 8, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es SIMVASTATINA.

10. Estuche según la reivindicación 3, en el que el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST.

11. Estuche según la reivindicación 3, en el que el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST-N-óxido.

12. Estuche según una cualquiera de las reivindicaciones 3, 10 u 11, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es SIMVASTATINA.

13. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5 ó 6, en la que la enfermedad pulmonar inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: asma, EPOC, esclerosis, alveolitis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática e hipertensión pulmonar.

14. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5 ó 6, en la que la enfermedad pulmonar inflamatoria es EPOC.

15. Producto de asociación según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 7, 8 ó 9, en el que la enfermedad pulmonar inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: asma, EPOC, esclerosis, alveolitis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática e hipertensión pulmonar.

16. Producto de asociación según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 7, 8 ó 9, en el que la enfermedad pulmonar inflamatoria es EPOC.

17. Estuche según una cualquiera de las reivindicaciones 3, 10, 11 ó 12 en el que la enfermedad pulmonar inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: asma, EPOC, esclerosis, alveolitis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática e hipertensión pulmonar.

18. Estuche según una cualquiera de las reivindicaciones 3, 10, 11 ó 12, en el que la enfermedad pulmonar inflamatoria es EPOC.

19. Uso de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o una sal farmacéutica aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento, en particular la composición farmacéutica según la invención, para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria, en el que el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que consiste en: ROFLUMILAST, una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-óxido y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es SIMVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

20. Uso de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento que se puede administrar de manera conjunta secuencial o separado, en particular el producto de asociación o estuche según la invención, para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria, en el que el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que consiste en: ROFLUMILAST, una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-óxido y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es SIMVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

21. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, en el que el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST.

22. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, en el que el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST-Nóxido.

23. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 19, 20, 21 ó 22, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es SIMVASTATINA.

24. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en el que la enfermedad pulmonar inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: asma, EPOC, esclerosis, alveolitis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática e hipertensión pulmonar.

25. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en el que la enfermedad pulmonar inflamatoria es EPOC.

26. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5, 6, 13 ó 14, que comprende mezclar el inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con el inhibidor de la HMG-CoA reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. Composición farmacéutica que comprende una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de PDE4, una cantidad de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable, en la que el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que consiste en: ROFLUMILAST, una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-óxido, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ATORVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y en la que la primera cantidad y la segunda cantidad juntas comprenden una cantidad eficaz para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria.

28. Un producto de asociación que comprende los componentes: (A) una cantidad de un inhibidor de PDE4; (B) una cantidad de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa; en el que la primera y la segunda cantidad juntas comprenden una cantidad eficaz para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria y en el que cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable y en el que el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que consiste en: ROFLUMILAST, una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-óxido y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ATORVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

29. Un estuche que comprende los componentes: (A) una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de PDE4, en mezcla con al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable; (B) una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, en mezcla con al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable; en el que la primera y la segunda cantidad juntas comprenden una cantidad eficaz para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria y en el que el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que consiste en ROFLUMILAST, una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-óxido y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ATORVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

30. Composición farmacéutica según la reivindicación 27, en la que el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST.

31. Composición farmacéutica según la reivindicación 27, en la que el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST-N-óxido.

32. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 27, 30 ó 31, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ATORVASTATINA.

33. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 27, 30 ó 31, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es hemi-calcio de ATORVASTATINA sesqui-hidratado.

34. Producto de asociación según la reivindicación 28, en el que el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST.

35. Producto de asociación según la reivindicación 28, en el que el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST-N-óxido.

36. Producto de asociación según una cualquiera de las reivindicaciones 28, 34 y 35, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ATORVASTATINA.

37. Producto de asociación según una cualquiera de las reivindicaciones 28, 34 y 35, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es hemi-calcio de ATORVASTATINA sesqui-hidratado.

38. Estuche según la reivindicación 29, en el que el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST.

39. Estuche según la reivindicación 29, en el que el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST-N-óxido.

40. Estuche según una cualquiera de las reivindicaciones 29, 38 ó 39, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ATORVASTATINA.

41. Estuche según una cualquiera de las reivindicaciones 29, 38 ó 39, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es hemi-calcio de ATORVASTATINA sesqui-hidratado.

42. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 27, 30, 31, 32 ó 33, en la que la enfermedad pulmonar inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: asma, EPOC, esclerosis, alveolitis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática e hipertensión pulmonar.

43. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 27, 30, 31, 32 ó 33, en la que la enfermedad pulmonar inflamatoria es EPOC.

44. Producto de asociación según una cualquiera de las reivindicaciones 28, 34, 35, 36 ó 37, en el que la enfermedad pulmonar inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: asma, EPOC, esclerosis, alveolitis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática e hipertensión pulmonar.

45. Producto de asociación según una cualquiera de las reivindicaciones 28, 34, 35, 36 ó 37, en el que la enfermedad pulmonar inflamatoria es EPOC.

46. Estuche según una cualquiera de las reivindicaciones 29, 38, 39, 40 ó 41, en el que la enfermedad pulmonar inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: asma, EPOC, esclerosis, alveolitis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática e hipertensión pulmonar.

47. Estuche según una cualquiera de las reivindicaciones 29, 38, 39, 40 ó 41, en el que la enfermedad pulmonar inflamatoria es EPOC.

48. Uso de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de HMG-CoA reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento, en particular la composición farmacéutica según la invención, para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria, en el que el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que consiste en: ROFLUMILAST, una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-óxido y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ATORVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

49. Uso de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento que se pueda administrar de manera conjunta secuencial o separado, en particular el producto de asociación o estuche según la invención, para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria, en el que el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que consiste en: ROFLUMILAST, una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMlLAST, ROFLUMILAST-N-óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-óxido y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ATORVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

50. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 48 ó 49, en el que el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST.

51. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 48 ó 49, en el que el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST-Nóxido.

52. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 48, 49, 50 ó 51, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es ATORVASTATINA.

53. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 48, 49, 50 ó 51, en el que el inhibidor de la HMG-CoA

reductasa es hemi-calcio de ATORVASTATINA sesqui-hidratado. 12

54. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 48 a 53, en el que la enfermedad pulmonar inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: asma, EPOC, esclerosis, alveolitis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática e hipertensión pulmonar.

55. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 48 a 53, en el que la enfermedad pulmonar inflamatoria es EPOC.

56. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 27, 30, 31, 32, 33, 42 ó 43, que comprende mezclar el inhibidor de PDE4 o una sal farmacéutica aceptable del mismo con el inhibidor de la HMG-CoA reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.