Nuevas hidroxi-6-heteroaril-fenantridinas y su uso como agentes inhibidores de la PDE4.

Un compuesto de fórmula I

en el que

R1 es alcoxi de 1-5 2C,

2,2-difluoroetoxi, o alcoxi de 1-2C sustituido con flúor por completo o de manerapredominante

R2 es alcoxi de 1-2C, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi de 1-2C sustituido con flúor por completo o de manerapredominante,

R3 es hidrógeno,

R31 es hidrógeno,

R4 es -O-R41, en el que

R41 es hidrógeno,

R5 es hidrógeno,

Har está opcionalmente sustituido con R6 y/o R7 y es un radical piridinilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo,

oxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que

R6 es alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, piridilo o morfolin-4-ilo,

R7 es alcoxi de 1-4C,

o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto.

Nuevas hidroxi-6-heteroaril-fenantridinas y su uso como agentes inhibidores de la PDE4

Campo de aplicación del invento El invento se refiere a nuevos derivados de hidroxi-6-heteroaril-fenantridinas, que se usan en la industria 5 farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.

Antecedentes técnicos conocidos Las solicitudes de patentes internacionales WO99/57118 y WO02/05616 describen unas 6-fenil-fenantridinas como agentes inhibidores de la PDE4.

En la solicitud de patente Internacional WO99/05112 se describen unas 6-alquil-fenantridinas sustituidas como 10 agentes terapéuticos bronquiales.

En la solicitud de patente europea EP 0490823 se describen unos derivados de dihidroisoquinolina, que se afirma que son útiles en el tratamiento del asma.

La solicitud de patente internacional WO00/42019 describe unas 6-aril-fenantridinas como agentes inhibidores de la PDE4. La solicitud de patente internacional WO02/06270 describe unas 6-heteroaril-fenantridinas como agentes 15 inhibidores de la PDE4.

La solicitud de patente internacional WO97/35854 describe unas fenantridinas sustituidas en la posición 6 como agentes inhibidores de la PDE4.

Las solicitudes de patentes internacionales W02004/019944 y W02004/019945 describen unas 6-fenil-fenantridinas sustituidas con hidroxi como agentes inhibidores de la PDE4.

Descripción del invento Se ha encontrado ahora que las nuevas 2-hidroxi-6-heteroaril-fenantridinas que se describirán más abajo con más detalle difieren de los compuestos conocidos con anterioridad por unas alteraciones estructurales imprevistas y sofisticadas y tienen unas propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.

El invento se refiere por lo tanto a un compuesto de fórmula I

en la que

R1 es alcoxi de 1-2C, 2, 2-difluoroetoxi, o alcoxi 1-2C sustituido con flúor por completo o de manera predominante, R2 es alcoxi de 1-2C, 2, 2-difluoroetoxi, o alcoxi 1-2C sustituido con flúor por completo o de manera predominante, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41, en el que R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, Har está opcionalmente sustituido con R6 y/o R7 y es un radical piridinilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo,

oxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que R6 es alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, piridilo o morfolin-4-ilo, R7 es alcoxi de 1-4C,

o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto.

Un alquilo de 1-4C representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Unos ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc. butilo, propilo, isopropilo y de manera preferible los radicales etilo y metilo.

Un alcoxi de 1-4C representa unos radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Unos ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc. butoxi, propoxi, isopropoxi y de manera preferible los radicales etoxi y metoxi.

Como un alcoxi de 1-2C sustituido con flúor por completo o de manera predominante, se pueden mencionar por ejemplo los radicales perfluoroetoxi, 1, 2, 2-trifluoroetoxi, en particular 1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi y de manera preferible difluorometoxi. “De manera predominante” en este contexto significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno de los radicales alcoxi de 1-2C son reemplazados por átomos de flúor.

Como radicales Har apropiados ilustrativamente, más específicos, se pueden mencionar, por ejemplo, sin estar restringido a ellos, los radicales 6- (morfolin-4-il) -piridin-3-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1-metil-imidazol2-ilo, 1-metil-imidazol-5-ilo, 2- (piridin-3-il) -tiazol-4-ilo, o, en particular, 2, 6-dimetoxi-piridin-4-ilo o, de manera más particular, 2, 6-dimetoxi-piridin-3-ilo.

Todavía como otros radicales Har apropiados ilustrativamente se pueden mencionar, por ejemplo, sin estar restringido a este los radicales piridinilo, que están sustituidos con R6 y/o R7, en los que R6 es alcoxi de 1-4C, R7 es alcoxi de 1-4C.

En general, a menos que se mencione otra cosa distinta, los grupos heterocíclicos que se mencionan aquí se refieren a todas las posibles formas isoméricas de mismos.

Los grupos heterocíclicos que se mencionan aquí se refieren, a menos que se señale otra cosa distinta, en particular a todos los posibles isómeros de posición de los mismos.

Así, por ejemplo, el término piridilo o piridinilo incluye piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo.

Unos constituyentes que están opcionalmente sustituidos como se señala aquí, pueden estar sustituidos, a menos que se señale otra cosa distinta, en cualquier posición posible. Los grupos heterocíclicos, a solas o como parte de otros grupos, que se mencionan aquí, pueden estar sustituidos con sus sustituyentes dados, a menos que se señale otra cosa distinta, en cualquier posición posible, tal como p.ej. junto a cualquier átomo de carbono de anillo o átomo de nitrógeno de anillo sustituible. A menos que se señale otra cosa distinta, los anillos que contienen átomos de nitrógeno del tipo de imino cuaternizable (-N=) pueden de manera preferible no estar cuaternizados en estos átomos de nitrógeno de anillo del tipo de imino con los mencionados sustituyentes.

A menos que se señale otra cosa distinta, se supone que cualquier heteroátomo de un anillo heterocíclico con valencias no satisfechas, que aquí se menciona, tiene el o los átomo (s) de hidrógeno para satisfacer las valencias.

Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada una de las definiciones es independiente.

Tal como es conocido para una persona experta en la especialidad, los compuestos que comprenden átomos de nitrógeno pueden formar N-óxidos. Particularmente, unos átomos de nitrógeno de imina. especialmente átomos de nitrógeno de imina heterocíclica o heteroaromática, unos átomos de nitrógeno del tipo de piridina (=N-) , pueden ser oxidados para formar los N-óxidos que comprenden el grupo =N+ (O-) -. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con el presente invento que comprenden el átomo de nitrógeno de imina en la posición 5 del entramado de fenilfenantridina y opcionalmente (dependiendo del significado de los sustituyentes) , uno o más átomos de nitrógeno adicionales, apropiados para existir en el estado de N-óxido (=N+ (O-) -) pueden ser capaces de formar (dependiendo del número de átomos de nitrógeno apropiados para formar N-óxidos estables) mono-N-óxidos, bis-N-óxidos o multi-N-óxidos, o mezclas de los mismos.

El término N-óxido (s) , como se usa en este invento, abarca todas las formas de N-óxidos posibles, en particular las estables, tales como mono-N-óxidos, bis-N-óxidos o multi-N-óxidos, o mezclas de los mismos en cualquier relación de mezcladura.

Las posibles sales para compuestos de la fórmula I -dependiendo de su sustitución -son todas las sales por adición de ácidos o todas las sales con bases. Se puede hacer mención particular de las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos y las bases de carácter inorgánico y orgánico que habitualmente se usan en farmacia. Las apropiadas son, por una parte, sales por adición de ácidos insolubles en agua y, particularmente, solubles en agua con unos ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2- (4-hidroxi-benzoíl) benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3hidroxi-2-naftoico, siendo posible emplear los ácidos en la preparación de sales - dependiendo de si se concierne a un ácido mono-o polibásico y dependiendo de cuál de las sales se desee -en una relación cuantitativa equimolar o en una que difiere de ésta.

En el contexto de lo que antecede, como otros ácidos, que se pueden usar en la preparación de posibles sales de compuestos de fórmula I se pueden mencionar ácido adípico, L-ácido ascórbico, L-ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-acetamido-benzoico, (+) -ácido canfórico, (+) -ácido canfor-10-sulfónico, ácido caprílico (ácido octanoico) , ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1, 2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en el que R1 es alcoxi de 1-2C, 2, 2-difluoroetoxi, o alcoxi de 1-2C sustituido con flúor por completo o de manera predominante R2 es alcoxi de 1-2C, 2, 2-difluoroetoxi, o alcoxi de 1-2C sustituido con flúor por completo o de manera predominante, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41, en el que R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, Har está opcionalmente sustituido con R6 y/o R7 y es un radical piridinilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que R6 es alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, piridilo o morfolin-4-ilo, R7 es alcoxi de 1-4C,

o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto.

2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es alcoxi de 1-2C, 2, 2-difluoroetoxi, o alcoxi de 1-2C sustituido con flúor por completo o de manera predominante, R2 es alcoxi de 1-2C, 2, 2-difluoroetoxi, o alcoxi de 1-2C sustituido con flúor por completo o de manera predominante, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41, en el que R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, Har es 6- (morfolin-4-il) -piridin-3-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1-metil-imidazol-2-ilo, 1-metilimidazol-5-ilo, 2- (piridin-3-il) -tiazol-4-ilo, 2, 6-dimetoxi-piridin-4-ilo o 2, 6-dimetoxi-piridin-3-ilo,

o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto.

3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es alcoxi de 1-2C, 2, 2-difluoroetoxi, o alcoxi de 1-2C sustituido con flúor por completo o de manera predominante, R2 es alcoxi de 1-2C, 2, 2-difluoroetoxi, o alcoxi de 1-2C sustituido con flúor por completo o de manera predominante, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno,

R4 es -O-R41, en el que R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, Har es un radical piridinilo bisustituido con alcoxi de 1-4C,

o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto.

4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es alcoxi de 1-2C, 2, 2-difluoroetoxi, o alcoxi de 1-2C sustituido con flúor por completo o de manera predominante, R2 es alcoxi de 1-2C, 2, 2-difluoroetoxi, o alcoxi de 1-2C sustituido con flúor por completo o de manera predominante, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41, en el que R41 es hidrógeno,

R5 es hidrógeno, Har es 2, 6-dimetoxi-piridin-3-ilo,

o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto.

5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, que tiene con 20 respecto a las posiciones 4a y 10b la configuración que se muestra en la fórmula I*:

o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto.

6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, que tiene con respecto a las posiciones 2, 4a y 10b la configuración mostrada en la fórmula Ia*****:

o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto.

7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre (2R, 4aR, 10bR) -6- (2, 6dimetoxi-piridin-3-il) -9-etoxi-8-metoxi-1, 2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto.

8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre (2R, 4aR, 10bR) -6- (2, 6dimetoxi-piridin-3-il) -9-etoxi-8-metoxi-1, 2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol o una sal de este compuesto.

9. Un compuesto de fórmula I o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en el tratamiento de enfermedades.

10. Un compuesto de fórmula I o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento de enfermedades.

11. El compuesto de fórmula I o una sal de este compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de enfermedades.

12. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula I, o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este/estos compuesto (s) tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6 conjuntamente con los excipientes y/o vehículos farmacéuticos habituales.

13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I, o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 7 conjuntamente con los excipientes y/o vehículos farmacéuticos habituales.

14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I, o una sal de este compuesto como se reivindica en la reivindicación 8 conjuntamente con excipientes y/o vehículos farmacéuticos habituales.

15. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6 para la producción de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de una psoriasis o de un eczema atópico.

16. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6 para la producción de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de una diabetes mellitus.

17. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 7 para la producción de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de una diabetes mellitus.

18. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal de este compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 8 para la producción de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de una diabetes mellitus.

19. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 7 para la producción de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de una psoriasis.

20. Uso del compuesto de fórmula I o una sal de este compuesto como se reivindica en la reivindicación 8 para la producción de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de una psoriasis.

21. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 7 para la producción de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de un eczema atópico.

22. Uso del compuesto de fórmula I o una sal de este compuesto como se reivindica en la reivindicación 8 para la producción de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de un eczema atópico.

23. Compuesto de fórmula I o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6 para su uso en el tratamiento de una psoriasis o de un eczema atópico.

24. Compuesto de fórmula I o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6 para su uso en el tratamiento de una diabetes mellitus.

25. El compuesto de fórmula I o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto como se reivindica en la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento de una diabetes mellitus.

26. El compuesto de fórmula I con una sal de este compuesto como se reivindica en la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de una diabetes mellitus.

27. El compuesto de fórmula I o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto como se reivindica en la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento de una psoriasis.

28. El compuesto de fórmula I o una sal de este compuesto como se reivindica en la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de una psoriasis.

29. El compuesto de fórmula I o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido este compuesto como se reivindica en 10 la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento de un eczema atópico.

30. El compuesto de fórmula o una sal de este compuesto como se reivindica en la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de un eczema atópico.