Derivados de pirazolona como inhibidores de PDE4.

Asociación fijada, asociación no fijada o estuche de partes que comprende 1-(2-{4-[3-(3,

4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil)pirrolidin-2,5-diona, metformina o una salfarmacéuticamente aceptable de metformina y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11182678.

Solicitante: TAKEDA GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BYK-GULDEN-STRASSE 2 78467 KONSTANZ ALEMANIA.

Inventor/es: HATZELMANN, ARMIN, MARX, DEGENHARD, DR., KLEY, HANS-PETER, SCHEUFLER, CHRISTIAN, SCHMIDT, BEATE, STERK, GEERT, JAN, HUMMEL, ROLF-PETER, VOLZ, JURGEN, DR., MENGE,WIRO,M.,P.,B, ZITT,CHRISTOF, WOHLSEN,ANDREA, FETH,Martin P, OCKERT,Deborah, HEUSER,Anke, CHRISTIAANS,Johannes A. M.

Fecha de Publicación: 30 de Octubre de 2013.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/444 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. amrinona.
A61P1/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
A61P11/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
A61P17/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos.
C07D401/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de pirazolona como inhibidores de PDE4

Campo de aplicación de la invención La invención se refiere a una asociación fijada, asociación no fijada o estuche de partes que comprende 1- (2-{4-[3 (3, 4-dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil) pirrolidin-2, 5-diona, metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de metformina y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable, así como el uso de los mismos en el tratamiento de diabetes sacarina tipo II.

Antecedentes técnicos conocidos En la solicitud de patente internacional WO 98/31674 se describen derivados de ftalazinona como inhibidores de PDE4. En las solicitudes de patente internacional WO 02/064584, WO 02/085906, WO 2004/017974, WO 2004/018449, WO 2004/018451, WO 2004/018457, WO 2005/075456 y WO 2005/075457 se describen derivados de ftalazinona o piridazinona con un sustituyente de piperidinilo como inhibidores de PDE4. En la solicitud de patente europea EP 0126651 se desvelan 2, 4-dihidro-5-[fenil (sustituido) ]-4, 4-disustituido-3H-pirazol-3-onas y 2, 4-dihidro-5[fenil (sustituido) ]-4, 4-disustituido-3H-pirazol-3-tionas para uso como agentes cardiotónicos y antihipertensivos. En la patente de EE.UU. 2903460 se describen derivados de pirazolona con un sustituyente de piperidinilo como analgésicos y antipiréticos.

Descripción de la invención La invención se refiere a una asociación fijada, asociación no fijada o estuche de partes que comprende 1- (2-{4-[3 (3, 4-dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil) pirrolidin-2, 5-diona, metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de metformina y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable, así como el uso de los mismos en el tratamiento de diabetes sacarina tipo II.

En un primer aspecto, la invención se refiere a una asociación fijada, asociación no fijada o estuche de partes que comprende 1- (2-{4-[3- (3, 4-dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil) pirrolidin2, 5-diona, metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de metformina y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable.

En una realización del primer aspecto, la invención se refiere a una asociación fijada que comprende 1- (2-{4-[3- (3, 4dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil) pirrolidin-2, 5-diona, metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de metformina y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable.

En una realización más del primer aspecto, la invención se refiere a una asociación no fijada o estuche de partes que comprende 1- (2-{4-[3- (3, 4-dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}-2ºxoetil) pirrolidin-2, 5-diona, metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de metformina y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable.

En una realización más del primer aspecto, la invención se refiere a una asociación fijada, asociación no fijada o estuche de partes que comprende 1- (2-{4-[3- (3, 4-dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin1-il}-2-oxoetil) pirrolidin-2, 5-diona, metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de metformina y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable, en los que la sal farmacéuticamente aceptable de metformina es la sal hidrocloruro de metformina.

En una realización más del primer aspecto, la invención se refiere a una asociación fijada que comprende 1- (2-{4-[3 (3, 4-dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil) pirrolidin-2, 5-diona, metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de metformina y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable, en los que la sal farmacéuticamente aceptable de metformina es la sal hidrocloruro de metformina.

En una realización más del primer aspecto, la invención se refiere a una asociación no fijada o estuche de partes que comprende 1- (2-{4-[3- (3, 4-dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil) pirrolidin-2, 5-diona, metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de metformina y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable, en los que la sal farmacéuticamente aceptable de metformina es la sal hidrocloruro de metformina.

En un segundo aspecto, la invención se refiere a una asociación fijada, asociación no fijada o estuche de partes que comprende 1- (2-{4-[3- (3, 4-dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil) pirrolidin2, 5-diona, metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de metformina y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de diabetes sacarina tipo II.

En una realización del segundo aspecto, la invención se refiere a una asociación fijada que comprende 1- (2-{4-[3 (3, 4-dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil) pirrolidin-2, 5-diona, metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de metformina y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de diabetes sacarina tipo II. 2

En una realización más del segundo aspecto, la invención se refiere a una asociación no fijada o estuche de partes que comprende 1- (2-{4-[3- (3, 4-dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil) pirrolidin-2, 5-diona, metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de metformina y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de diabetes sacarina tipo II.

En una realización más del segundo aspecto, la invención se refiere a una asociación fijada, asociación no fijada o estuche de partes que comprende 1- (2-{4-[3- (3, 4-dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin1-il}-2-oxoetil) pirrolidin-2, 5-diona, metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de metformina y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de diabetes sacarina tipo II, en los que la sal farmacéuticamente aceptable de metformina es la sal hidrocloruro de metformina.

En una realización más del segundo aspecto, la invención se refiere a una asociación fijada que comprende 1- (2-{4[3- (3, 4-dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil) pirrolidin-2, 5-diona, metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de metformina y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de diabetes sacarina tipo II, en la que la sal farmacéuticamente aceptable de metformina es la sal hidrocloruro de metformina.

Compuestos de fórmula 1

en la que: R1 representa un fenil-derivado de fórmula (a) o (b) :

en la que:

R2 es seleccionado del grupo que consiste en 1-2C-alcoxi y 1-2C-alcoxi que está completamente o predominantemente sustituido por flúor;

R3 es seleccionado del grupo que consiste en 1-2C-alcoxi, 3-5C-cicloalcoxi, 3-5C-cicloalquil-metoxi y 1-2C-alcoxi que está completamente o predominantemente sustituido por flúor;

R4 es seleccionado del grupo que consiste en 1-2C-alcoxi y 1-2C-alcoxi que está completamente o predominantemente sustituido por flúor; 3

R5 es 1-2C-alquilo y

R6 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y 1-2C-alquilo o R5 y R6 juntos y con inclusión de los dos átomos de carbono, a que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6 miembros espiro-ligado;

R7 es 1-3C-alquilo y

R8 es 1-3C-alquilo o R7 y R8 junto con el átomo de carbono, a que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado de 3, 4, 5 ó 6 miembros espiro-ligados,

R9 es -N (R11) R12,

en la que:

R11 y R12 juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno a que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en un anillo pirrolidin-2, 5-dion-1-ílico, isoindol-1, 3-dion-2-ílico, 2-oxo-2, 3-dihidro1H-indol-1-ílico, pirrolidin-2-on-1-ílico, piperidin-2, 6-dion-1-ílico, morfolin-3, 5-dion-4-ílico, tio-morfolin-3, 5-dion-4-ílico, tiomorfolin-1-óxido-3, 5-dion-4-ílico... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Asociación fijada, asociación no fijada o estuche de partes que comprende 1- (2-{4-[3- (3, 4-dimetoxifenil) -4, 4

dimetil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil) pirrolidin-2, 5-diona, metformina o una sal 5 farmacéuticamente aceptable de metformina y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable.

2. Asociación fijada que comprende 1- (2-{4-[3- (3, 4-dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il] piperidin-1-il}-2-oxoetil) pirrolidin-2, 5-diona, metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de metformina y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable.

3. Asociación no fijada o estuche de partes que comprende 1- (2-{4-[3- (3, 4-dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-5-oxo-4, 5

dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil) pirrolidin-2, 5-diona, metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de metformina y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable.

4. Asociación fijada, asociación no fijada o estuche de partes según la reivindicación 1, en los que la sal farmacéuticamente aceptable de metformina es la sal de hidrocloruro de metformina.

5. Asociación fijada según la reivindicación 2, en la que la sal farmacéuticamente aceptable de metformina es la sal 15 de hidrocloruro de metformina.

6. Asociación no fijada o estuche de partes según la reivindicación 3, en los que la sal farmacéuticamente aceptable de metformina es la sal de hidrocloruro de metformina.

7. Asociación fijada, asociación no fijada o estuche de partes que comprende 1- (2-{4-[3- (3, 4-dimetoxifenil) -4, 4dimetil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil) pirrolidin-2, 5-diona, metformina o una sal

farmacéuticamente aceptable de metformina y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de diabetes sacarina tipo II.

8. Asociación fijada que comprende 1- (2-{4-[3- (3, 4-dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazol-1il]piperidin-1-il}-2-oxoetil) pirrolidin-2, 5-diona, metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de metformina y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de diabetes sacarina tipo II.

9. Asociación no fijada o estuche de partes que comprende 1- (2-{4-[3- (3, 4-dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-5-oxo-4, 5dihidro-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil) pirrolidin-2, 5-diona, metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de metformina y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de diabetes sacarina tipo II.

10. Asociación fijada, asociación no fijada o estuche de partes según la reivindicación 7, en los que la sal 30 farmacéuticamente aceptable de metformina es la sal de hidrocloruro de metformina.

11. Asociación fijada según la reivindicación 8, en la que la sal farmacéuticamente aceptable de metformina es la sal de hidrocloruro de metformina.

12. Asociación no fijada o estuche de partes según la reivindicación 9, en los que la sal farmacéuticamente aceptable de metformina es la sal de hidrocloruro de metformina.

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