Forma de dosificación oral que comprende un inhibidor de PDE 4 en calidad de un ingrediente activo y polivinilpirrolidona en calidad de excipiente.

Una forma de dosificación en forma de comprimido o gránulo para la administración por vía oral de un inhibidor de PDE 4,

cuya solubilidad es ligera, que comprende el inhibidor de PDE 4, cuya solubilidad es ligera, junto con polivinilpirrolidona y uno o más de otros excipientes farmacéuticos adecuados, en donde el inhibidor de PDE 4 es N-5 (3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida (roflumilast) y en donde la forma de dosificación es una forma de dosificación por vía oral sólida con liberación inmediata del ingrediente activo (forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata).

Forma de dosificación oral que comprende un inhibidor de PDE 4 en calidad de un ingrediente activo y polivinilpirrolidona en calidad de excipiente

Campo técnico La presente invención se refiere al campo de la tecnología farmacéutica y describe una forma de dosificación para la administración por vía oral de un inhibidor de PDE 4 en calidad de ingrediente activo en forma de comprimido o gránulo para tratar enfermedades tales como asma u obstrucciones de las vías respiratorias. La invención se refiere, adicionalmente, a procedimientos para producir la forma de dosificación.

Técnica anterior

Inhibidores de nucleótido cíclico fosfodiesterasa (PDE – siglas en inglés) (específicamente del tipo 4) son actualmente de interés especial como una nueva generación de ingredientes activos para tratar trastornos inflamatorios, especialmente inflamaciones de las vías respiratorias tales como asma u obstrucciones de las vías respiratorias (tal como, por ejemplo, COPD = enfermedad pulmonar obstructiva crónica) . Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico avanzado con un cierto número de inhibidores de PDE 4.

En los documentos WO00/50011 y WO01/32165, los cuales se refieren a formas de dosificación con un suministro controlado o retardado de un inhibidor de PDE 4, se señala que se pueden manifestar efectos secundarios indeseados del SNC tras el suministro de determinados inhibidores de PDE 4 tal como Ariflo® (INN: cilomilast) en dosificaciones elevadas. Los documentos WO00/50011 y WO01/32165 consideran esto como un riesgo particular con formas de dosificación de liberación inmediata del ingrediente activo y, por lo tanto, proponen administrar el inhibidor de PDE 4 Ariflo® (INN: cilomilast) en formas de dosificación con liberación controlada o retardada. Otra forma de dosificación de liberación inmediata de cilomilast se describe en el documento WO 01/60358.

El documento US 5.286.494 propone una forma de dosificación con liberación controlada o retardada del inhibidor de PDE 4 Rolipram, cuya solubilidad es ligera. Sin embargo, la producción de formas de dosificación con una liberación controlada o retardada de ingredientes activos ligeramente solubles puede ser técnicamente complicada, haciéndose referencia a ello, por ejemplo, en el documento US 5.286.494.

La solubilidad de ingredientes activos de la clase de inhibidores de PDE 4 en agua y sistemas acuosos puede ser baja, dependiendo de la estructura química. Así, la solubilidad en agua encontrada para el inhibidor de PDE 4 N (3, 5-dicloropirid-4-il) -3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida (INN: roflumilast) que se describe en el documento WO95/01338, es sólo de 0, 53 mg/l a 21ºC. La biodisponibilidad de una sustancia medicinal depende esencialmente de la liberación de la sustancia medicinal a partir de la forma farmacéutica. Una liberación y disolución más rápidas de la sustancia medicinal a partir de la formulación significa una absorción más rápida de la misma. Con sustancias medicinales que son ligeramente solubles en agua, por lo tanto, la biodisponibilidad está frecuentemente limitada por la solubilidad o velocidad de disolución. Esto hace muy difícil producir formas de dosificación adecuadas.

El documento WO02/45693 describe preparados que contienen roflumilast en una matriz lípida, compuesta por monoestearato de glicerol, parafina y, opcionalmente, palmitato de cetilo. Estos preparados se granulan adicionalmente con una disolución de polivinilpirrolidona o se comprimen para formar comprimidos después de la mezcla con un granulado que contiene polivinilpirrolidona, respectivamente.

Descripción de la invención Es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosificación para la administración por vía oral de un inhibidor de PDE 4, cuya solubilidad es ligera, forma que se puede producir sin gran complejidad técnica, que tiene en cuenta la baja solubilidad del inhibidor de PDE 4 cuya solubilidad es ligera y que resulta en una biodisponibilidad rápida y aceptable del inhibidor de PDE 4 cuya solubilidad es ligera, con el fin de conseguir niveles en suero que se requieren con el fin de obtener el efecto farmacológico deseado rápidamente sin que se manifiesten efectos secundarios.

Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que este objeto se puede conseguir mediante una forma de dosificación para la administración por vía oral del inhibidor de PDE 4 roflumilast, cuya solubilidad es ligera, empleando polivinilpirrolidona (PVP) en calidad de aglutinante para la forma de dosificación. En comparación con formas de dosificación en las que no se emplea PVP en calidad de aglutinante, la forma de dosificación de la invención muestra propiedades farmacocinéticas sensiblemente mejoradas. Así, en particular en relación con la biodisponibilidad del inhibidor de PDE 4 cuya solubilidad es ligera, se observa una absorción más rápida y, así, una manifestación más rápida del efecto farmacológico con las formas de dosificación de la invención en comparación con formas de dosificación sin PVP. La forma de dosificación oral de la invención es una forma de dosificación sólida en forma de comprimido o gránulo con una liberación inmediata del ingrediente activo (forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata) .

Por lo tanto, la invención se refiere a una forma de dosificación en forma de comprimido o gránulo para la administración por vía oral de un inhibidor de PDE 4 cuya solubilidad es ligera, que comprende el inhibidor de PDE 4, cuya solubilidad es ligera, junto con polivinilpirrolidona en calidad de aglutinante, y uno o más de otros excipientes farmacéuticos adecuados, en donde el inhibidor de PDE 4 es como se define más abajo y en donde la forma de dosificación es una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata.

El inhibidor de PDE 4 cuya solubilidad es ligera de acuerdo con la invención, es el compuesto de fórmula I

en que R1 es difluorometoxi, R2 es ciclopropilmetoxi y

R3 es 3, 5-dicloropirid-4-41, las sales de este compuesto y el N-óxido de la piridina y sus sales.

Este compuesto tiene el nombre químico N- (3, 5-dicloropirid-4-41) -3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida (INN: roflumilast) .

Sales adecuadas para compuestos de la fórmula I son todas las sales por adición de ácidos, pero, en particular, todas las sales con bases. Mención particular se puede hacer a las sales farmacológicamente aceptables de los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos, normalmente utilizados en la tecnología farmacéutica. Sales farmacológicamente inaceptables que, por ejemplo, pueden ser los productos iniciales del procedimiento para preparar los compuestos de la invención a escala industrial se convierten en sales farmacológicamente aceptables mediante procedimientos conocidos por el experto. Por una parte, las adecuadas son sales por adición de ácidos solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2 (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico,

ácido metanosulfónico, o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, empleándose los ácidos para preparar las sales en la relación equimolar de cantidades, o una que difiere de la misma – dependiendo de si el ácido es monobásico o polibásico y dependiendo de qué sal se desee.

Por otra parte, sales con bases son también particularmente adecuadas. Ejemplos de sales de carácter básico que pueden mencionarse son sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, empleándose de nuevo las bases para preparar las sales en la relación equimolar de cantidades o en una que difiera de la misma.

El compuesto de la fórmula I y el uso de este compuesto en calidad de inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) 4 se 45 describen en la solicitud de patente internacional WO95/01338.

Excipientes farmacéuticos adecuados adicionales que se pueden utilizar en la forma de dosificación de la invención son excipientes farmacéuticos tales como cargas, aglutinantes adicionales, desintegrantes de comprimidos o incluso lubricantes y agentes de liberación. Otros excipientes adecuados que pueden estar presentes en la forma 50 de dosificación de la invención son, por ejemplo, sustancias saboreantes (tales como sabores y edulcorantes) , sustancias tampón, conservantes, sustancias... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación en forma de comprimido o gránulo para la administración por vía oral de un inhibidor de PDE 4, cuya solubilidad es ligera, que comprende el inhibidor de PDE 4, cuya solubilidad es ligera, junto con polivinilpirrolidona y uno o más de otros excipientes farmacéuticos adecuados, en donde el inhibidor de PDE 4 es N (3, 5-dicloropirid-4-il) -3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida (roflumilast) y en donde la forma de dosificación es una forma de dosificación por vía oral sólida con liberación inmediata del ingrediente activo (forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata) .

2. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene de 0, 01 mg a 5 mg de roflumilast, 0, 05 mg a 2, 5 mg de roflumilast o 0, 1 mg a 0, 5 mg de roflumilast por unidad de dosificación.

3. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 2, que contiene de 0, 5 mg de roflumilast por unidad de dosificación.

4. Una forma de dosificación en forma de comprimido o gránulo para la administración por vía oral de un inhibidor de PDE 4, cuya solubilidad es ligera, que comprende el inhibidor de PDE 4, cuya solubilidad es ligera, junto con polivinilpirrolidona y uno o más de otros excipientes farmacéuticos adecuados, en donde el inhibidor de PDE 4 es N (3, 5-dicloropirid-4-il) -3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida (roflumilast) y en donde la forma de dosificación contiene 0, 5 mg de roflumilast por unidad de dosificación.

5. La forma de dosificación según la reivindicación 1 o la reivindicación 4, que es un comprimido.

6. La forma de dosificación según la reivindicación 1 o la reivindicación 4, en donde la proporción en porcentaje en peso, basado en la forma de dosificación acabada, de polivinilpirrolidona es de 1 a 5%.

7. La forma de dosificación según la reivindicación 1 o la reivindicación 4, en que los excipientes farmacéuticos son excipientes del grupo de cargas, aglutinantes adicionales, desintegrantes de comprimidos, lubricantes o agentes de liberación, sustancias saboreantes, sustancias tampón, conservantes, sustancias colorantes y emulsionantes.

8. La forma de dosificación según la reivindicación 7, en donde la carga se selecciona del grupo de carbonato de calcio, carbonato de sodio, azúcar-alcoholes tales como manitol, sorbitol, xilitol o maltitol, almidones tales como almidón de maíz, fécula de patata y almidón de trigo, celulosa microcristalina, sacáridos tales como glucosa, lactosa, lactosa monohidrato, levulosa, sacarosa, dextrosa y mezclas de los mismos.

9. La forma de dosificación según la reivindicación 7, en donde el lubricante o agente de liberación se selecciona del grupo de estearil-fumarato sódico, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, talco y sílice anhidra coloidal.

10. La forma de dosificación según la reivindicación 5, en donde los excipientes farmacéuticos son al menos una carga y al menos un lubricante o agente de liberación.

11. La forma de dosificación según la reivindicación 1 o la reivindicación 4, que se puede obtener mediante un procedimiento que comprende las etapas:

(a) producción de una mezcla de roflumilast y excipientes farmacéuticos y

(b) granulación de la mezcla obtenida en (a) con una disolución acuosa de polivinilpirrolidona.

12. La forma de dosificación según la reivindicación 1 o la reivindicación 4, que se puede obtener mediante un procedimiento que comprende las etapas:

(a) producción de una mezcla de excipientes farmacéuticos y

(b) granulación de la mezcla obtenida en (a) con una suspensión de roflumilast en una disolución acuosa de PVP.

13. La forma de dosificación según la reivindicación 1 o la reivindicación 4, que se puede obtener mediante un procedimiento que comprende la etapa de producir una disolución sólida de polivinilpirrolidona y roflumilast.

14. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 4, para uso en el tratamiento o la profilaxis de COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) .

15. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento o la profilaxis de COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) en donde la forma de dosificación contiene 0, 5 mg de roflumilast por unidad de dosificación.