Ésteres oxigenados de ácidos 4-yodofenilamino-benzhidroxámicos.

Un compuesto de fórmula III:**Fórmula**

en la que

R1 es hidrógeno o halo;

y

R5 es fluoro o cloro

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Ésteres oxigenados de ácidos 4-yodofenilamino-benzhidroxámicos Campo de la invención La presente invención se refiere a ésteres oxigenados de derivados de ácidos 4-yodofenilamino-benzhidroxámicos, a composiciones farmacéuticas y a dichos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas. También se desvelan formas cristalinas de ésteres oxigenados de derivados de ácidos 4-yodofenilaminobenzhidroxámicos, composiciones farmacéuticas y dichos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas.

Antecedentes de la invención Las enzimas MAPK/ERK quinasas ("MEK") son quinasas de especificidad dual implicadas, por ejemplo, en la inmunomodulación, la inflamación y las enfermedades proliferativas tales como el cáncer y la reestenosis.

Las enfermedades proliferativas están causadas por un defecto en el sistema de señalización intracelular o en el mecanismo de transducción de señales de ciertas proteínas. Los defectos incluyen un cambio bien en la actividad intrínseca o en la concentración celular de una o más proteínas de señalización de la cascada de señalización. La célula puede producir un factor de crecimiento que se une a sus propios receptores, dando lugar a un bucle autocrino, que estimula de forma continua la proliferación. Las mutaciones o la sobreexpresión de proteínas de señalización intracelular puede conducir a señales mitogénicas falsas en la célula. Algunas de las mutaciones más frecuentes se producen en genes que codifican la proteína conocida como Ras, que es una proteína G que se activa al unirse a GTP y se desactiva al unirse a GDP. Los receptores de los factores de crecimiento mencionados anteriormente, y muchos otros receptores mitogénicos, cuando se activan, conducen a la conversión de la proteína Ras del estado unido a GDP al estado unido a GTP. Esta señal es un prerrequisito absoluto para la proliferación en la mayoría de los tipos de células. Los defectos en este sistema de señalización, especialmente en la desactivación del complejo Ras-GTP, son frecuentes en los cánceres y dan lugar a la activación crónica de la cascada de señalización por debajo de la proteína Ras.

A su vez, la Ras activada conduce a la activación de una cascada de serina/treonina quinasas. Uno de los grupos de quinasas que se sabe que requieren un Ras-GTP activo para su propia activación es la familia Raf. Estas, a su vez, activan la MEK (por ejemplo, MEK1 y MEK2) que, a continuación, activa la MAP quinasa, ERK (ERK1 y ERK2) . Parece que la activación de la MAP quinasa por los mitógenos es esencial para la proliferación, y que basta con la activación constitutiva de esta quinasa para inducir la transformación celular. El bloqueo de la señalización de la Ras secuencia abajo, por ejemplo, mediante el uso de una proteína Raf-1 dominante negativa, puede inhibir la mitogénesis por completo, ya sea inducida por los receptores de la superficie celular o por los mutantes oncogénicos de la Ras. Aunque la Ras no es en sí misma una proteína quinasa, participa en la activación de la Raf y de otras quinasas, muy probablemente mediante un mecanismo de fosforilación. Una vez activada, la Raf y otras quinasas fosforilan la MEK en dos residuos de serina estrechamente adyacentes, Se218 y S222 en el caso de la MEK-1, que son el prerrequisito para la activación de la MEK como una quinasa. A su vez, la MEK fosforila la MAP quinasa tanto en un residuo de tirosina, Y185, como en uno de treonina, T183, separados por un único aminoácido. Esta doble fosforilación activa la MAP quinasa al menos 100 veces más. A continuación, la MAP quinasa activada puede catalizar la fosforilación de un gran número de proteínas, incluyendo varios factores de transcripción y otras quinasas. Muchas de estas fosforilaciones de la MAP quinasa son activadores mitogénicos de la proteína diana, tal como otra quinasa, un factor de transcripción u otra proteína celular. Además de la Raf-1 y la MEKK, hay otras quinasas que activan a MEK, y la propia MEK parece ser una quinasa de integración de señales. Lo que se sabe actualmente es que la MEK es muy específica de la fosforilación de la MAP quinasa. De hecho, hasta la fecha no se ha demostrado la existencia de ningún sustrato de la MEK distinto de la MAP quinasa, ERK, y la MEK no fosforila péptidos basados en la secuencia de fosforilación de la MAP quinasa, ni siquiera fosforila MAP quinasa desnaturalizada. Además, parece que la MEK se asocia fuertemente con la MAP quinasa antes de fosforilarla, lo que sugiere que la fosforilación de la MAP quinasa realizada por la MEK puede requerir una previa interacción fuerte entre las dos proteínas. Tanto este requisito como la poco habitual especificidad de la MEK sugieren que puede tener bastante diferencia en su mecanismo de acción con otras proteínas quinasas que se pueden encontrar inhibidores selectivos de la MEK, posiblemente funcionando a través de mecanismos alostéricos en vez de a través del bloqueo habitual del sitio de unión al ATP.

La solicitud de patente internacional publicada WO 00/37141 desvela ciertos derivados de fenilamina selectivos que son inhibidores de MEK y su actividad antitumoral cuando se usan en combinación con inhibidores mitóticos. La solicitud de patente internacional publicada WO 00/40327 desvela ciertos derivados de fenilamina que son inhibidores de MEK y su utilidad en la prevención o el tratamiento de infecciones virales.

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son inhibidores de MEK y que son útiles en el tratamiento de una variedad de estados patológicos proliferativos tales como afecciones relacionadas con la hiperactividad de MEK, así como enfermedades moduladas por la cascada de MEK.

Sumario de la invención La presente invención proporciona un compuesto de fórmula III:

en la que R1 es hidrógeno o halo; y R5 es fluoro o cloro

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se desvela un compuesto de fórmula:

en la que R1 es hidrógeno, halógeno o nitro; R2 es hidrógeno o flúor; R3 es hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno, yodo, bromo, cloro o flúor; R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, trifluorometilo o ciano; n es 1 a 5; R6, R7, R8, R9 y R10 son, de manera independiente, hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, hidroxi, alcoxi C1-8, perhaloalquilo (C1-3) , hidroxialquilo (C1-8) , alcoxi (C1-5) -alquilo (C1-5) , [alquil (C1-4) ]2aminometilo, heterociclo (C2-7) alquilo (C1-5) o ariloxialquilo (C1-5) , o se pueden unir de manera independiente para completar un anillo cíclico de 3 a 10 miembros que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, S, NH y N-alquilo, en la que R7 y R8 se seleccionan, de manera independiente, para n > 1; Ra y Rb son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-4; W es O o NRa; R11 es hidrógeno; alquil C1-8-alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, hidroxialquilo (C1-8) , alcoxi (C1-5) -alquil (C1-5) fenilo, heteroarilo C2-7, alquilcarbonilo (C1-8) , (fenil) carbonilo, (fenil) (alquil C1-3) carbonilo o trifluoroalquilo (C1-6) ; en la que los anteriores grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heteroarilo y fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados, de manera independiente, del grupo que consiste en hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, halógeno, ciano, alcoxi (C1-3) , COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 y SO2NRaRb; y sales farmacéuticamente aceptables, amidas (C1-6) y ésteres (C1-6) del mismo; a condición de que cuando R11 sea fenilo y n sea 1, W no puede ser O; además, a condición de que el compuesto no sea 5-bromo-N- (2-dietilamina-etoxi) -3, 4-difluoro- (4-yodo-2-metilfenilamino) -benzamida; 5-bromo-N- (2-dimetilamino-propoxi) -3, 4-difluoro-2- (4-yodo-2-metilfenilamino) -benzamida; o 5-bromo-2- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -N- (2-dimetilamino-etoxi) -3, 4-difluoro-benzamida.

También se desvela un compuesto de fórmula:

en la que R1 es hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno, yodo, bromo, cloro o flúor; R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-8; n es 1 a 5; R6, R7, R8, R9 y R10 son, de manera independiente, hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxi, alcoxi C1-8, perhaloalquilo (C13) , heterociclo (C2-7) -alquilo (C1-5) o ariloxialquilo (C1-5) , o se pueden unir de manera independiente para completar un anillo cíclico de 3 a 10 miembros que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, S, NH y N-alquilo, en la que R7 y R8 se seleccionan, de manera independiente, para n > 1; Ra y Rb son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-4; W es O o NRa; R11 es hidrógeno; alquilo C1-8, alquenilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula III:

en la que o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 4-difluoro-2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es N- ( (R) -2, 3-dihidroxipropoxi) -3, 4-difluoro-2- (2-fluoro-4yodo-fenilamino) -benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que es N- ( (R) -2, 3-dihidroxipropoxi) -3, 4-difluoro-2- (2-fluoro-4yodo-fenilamino) -benzamida.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 15 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un paciente en el que la enfermedad proliferativa está seleccionada del grupo que consiste en cáncer, reestenosis, psoriasis y aterosclerosis.

7. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo reivindicado en una cualquiera de las 20 reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de la osteoartritis en un paciente.

8. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide en un paciente.

9, Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento del dolor crónico en un paciente.

10. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento del dolor neuropático en un paciente.

11. Una combinación de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un inhibidor mitótico o un agente antineoplásico.