LIGANDO ALFA-2-DELTA PARA TRATAR LOS SINTOMAS DEL TRACTO URINARIO INFERIOR.

Uso de un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de LUTS, distintos de la incontinencia urinaria, asociados a OAB y/o BPH

Ligando alfa-2-delta para tratar los síntomas del tracto urinario inferior.

Esta invención se refiere a un nuevo uso de ligandos alfa-2-delta y sus derivados farmacéuticamente aceptables. En particular se refiere a un nuevo uso de gabapentina y pregabalina.

Los síntomas de tracto urinario inferior (LUTS) comprenden tres grupos de síntomas, que son los síntomas de irritación, obstrucción y posmicción. Los síntomas de irritación comprenden urgencia, frecuencia y nocturia, que pueden estar asociados a: vejiga hiperactiva (OAB) e hiperplasia prostática benigna (BPH).

La vejiga hiperactiva (OAB) se define como urgencia, con o sin incontinencia imperiosa, usualmente con frecuencia y nocturia [Abrams et al., Neurourology and Urodynamics 21: 167-178 (2002)]. La prevalencia de la OAB en hombres y mujeres es similar, padeciendo el mismo estado aproximadamente el 16% de la población de los EE.UU [Stewart et al., Prevalence of Overactive Bladder in the United States: Results from de NOBLE Program; Abstract Presented at the 2^nd International Consultation on Incontinence, July 2001, Paris. France].

Las expresiones OAB húmeda y OAB seca describen pacientes con OAB con o sin incontinencia urinaria respectivamente. Hasta recientemente, el síntoma cardinal de la OAB se creía que era la incontinencia urinaria. Sin embargo, con la llegada de los nuevos términos esto no es claramente significativo para el gran número de pacientes que no son incontientes (es decir pacientes de OAB seca). De este modo, un reciente estudio de Liberman et al [Health Related Quality of Life Among Adults with Symptoms of Overactive Bladder: Results From A. US Community-Based Survey; Urology 57(6), 1044-1050, 2001] examinó el impacto de todos los síntomas de la OAB en la calidad de vida de una muestra basada en una comunidad de la población de los EE.UU. Este estudio demostró que los individuos que padecían OAB sin ninguna pérdida demostrable de orina tienen una calidad de vida deficiente cuando se compara con los controles.

La BPH es una enfermedad crónicamente progresiva que puede conducir a complicaciones tales como la retención urinaria aguda, infecciones recurrentes del tracto urinario, piedras en la vejiga y disfunción renal. La prevalencia y severidad media de los LUTS asociados a BPH en hombres se incrementa con la edad.

La BPH conduce a un incremento del volumen de la próstata, creando obstrucciones del flujo de salida de la vejiga y la uretra además de cambios secundarios en la función de la vejiga. Los efectos de esto se manifiestan por los síntomas tanto de almacenamiento (irritativos) como de evacuación (obstructivos).

Los ligandos alfa-2-delta han sido descritos para varias indicaciones. El ligando alfa-2-delta mejor conocido, gabapentina (I), conocido como Neurontin®, ácido 1-(aminometil)-ciclohexilacético, se describió primero en la bibliografía de patentes en la familia de patentes que comprende el documento US4024175.

El compuesto está aprobado para el tratamiento de la epilepsia y el dolor neuropático.

Un segundo ligando alfa-2-delta, pregabalina (II), ácido (S)-(+)-4-amino-3-(2-metilpropil)butanoico, se describe en la publicación de solicitud de patente europea número EP641330 como tratamiento anticonvulsivo útil en el tratamiento de la epilepsia y en el documento EP0934061 para el tratamiento del dolor.

Más recientemente, La publicación de patente internacional número WO 02/085839, describe ligandos alfa-2-delta de las siguientes fórmulas, para su uso en el tratamiento de varias indicaciones, que incluyen el dolor:

en las que R¹ y R² se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo y bencilo, sometidos a la condición de que, excepto en el caso de un compuesto de triciclooctano de fórmula (XVIII), R¹ y R² no son simultáneamente hidrógeno.

Son ejemplos adicionales de ligandos alfa-2-delta los compuestos representados a continuación:

Los ligandos alfa-2-delta cíclicos útiles de la presente invención se ilustran por medio de la siguiente fórmula (I):

en la que

X es un ácido carboxílico o un bioisóstero de ácido carboxílico;

n es 0, 1 o 2; y

R¹, R^1a, R², R^2a, R³, R^3a, R⁴ y R^4a se seleccionan independientemente de H y alquilo de C₁-C₆, o R¹ y R² o R² y R³ se toman conjuntamente para formar un anillo de cicloalquilo de C₃-C₇, que está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de alquilo de C₁-C₆, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

En la fórmula (I), apropiadamente, R¹, R^1a, R^2a, R^3a, R⁴ y R^4a son H y R² y R³ se seleccionan independientemente de H y metilo, o R^1a, R^2a, R^3a, y R^4a son H y R¹ y R² o R² y R³ se toman conjuntamente para formar un anillo de cicloalquilo de C₃-C₇, que está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes metilo. Un bioisóstero de ácido carboxílico apropiado se selecciona de tetrazolilo y oxadiazolonilo. X es preferentemente un ácido carboxílico.

En la fórmula (I), preferentemente, R¹, R^1a, R^2a, R^3a, R⁴ y R^4a son H y R² y R³ se seleccionan independientemente de H y metilo, o R^1a, R^2a, R^3a, y R^4a son H y R¹ y R² o R² y R³ se toman conjuntamente para formar un anillo de cicloalquilo de C₄-C₅, o, cuando n es 0, R¹, R^1a, R^2a, R^3a, R⁴ y R^4a son H y R² y R³ forman un anillo de ciclopentilo, o, cuando n es 1, R¹, R^1a, R^2a, R^3a, R⁴ y R^4a son H y R² y R³ son ambos metilo o R¹, R^1a, R^2a, R^3a, R⁴ y R^4a son H y R² y R³ forman un anillo de ciclobutilo, o cuando n es 2, R¹, R^1a, R², R^2a, R³, R^3a, R⁴ y R^4a son H, o n es 0, R¹, R^1a, R^2a, R^3a, R⁴ y R^4a son H y R² y R³ forman un anillo de ciclopentilo.

Los ligandos alfa-2-delta cíclicos útiles de la presente invención se ilustran por medio de la siguiente fórmula (II):

en la que:

n es 0 o 1, R¹ es hidrógeno o alquilo de C₁-C₆; R² es hidrógeno o alquilo de C₁-C₆, R³ es hidrógeno o alquilo de C₁-C₆; R⁴ es hidrógeno o alquilo de C₁-C₆, R⁵ es hidrógeno o alquilo de C₁-C₆ y R² es hidrógeno o alquilo de C₁-C₆, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Según la fórmula (II), apropiadamente R¹ es alquilo de C₁-C₆, R² es metilo, R³-R⁶ son hidrógeno y n es 0 o 1. Más apropiadamente R¹ es metilo, etilo, n-propilo o n-butilo, R² es metilo, R³-R⁶ son hidrógeno y n es 0 o 1. Cuando R² es metilo, R³-R⁶ son hidrógeno y n es 0, R¹ es apropiadamente etilo, n-propilo o n-butilo....

1. Uso de un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de LUTS, distintos de la incontinencia urinaria, asociados a OAB y/o BPH.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el LUTS está asociado a BPH.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que el LUTS está asociado a OAB.

4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el ligando alfa-2-delta se selecciona entre:

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable; en las que R¹ y R² se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo o bencilo, sometidos a la condición de que, excepto en el caso de un compuesto de triciclooctano de fórmula (XVIII), R¹ y R² no son simultáneamente hidrógeno; o se seleccionan entre

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

5. Uso según la reivindicación 4, en el que el ligando alfa-2-delta es gabapentina (I)

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

6. Uso según la reivindicación 4, en el que el ligando alfa-2-delta es pregabalina (II)

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

7. Uso según la reivindicación 4, en el que el ligando alfa-2-delta es ácido (1a, 3a, 5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético (III')

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

8. Uso según la reivindicación 4, en el que el ligando alfa-2-delta es ácido 4-(3-fluoro-bencil)-pirrolidina-2-carboxílico (XXXV)

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

9. Uso según la reivindicación 4, en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de fórmula (XXX) como se ha definido en la reivindicación 4, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.