PIRAZOLO(3,4-B)PIRIDINAS E INDAZOLES TERAPEUTICOS.
Un compuesto de Fórmula I:
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2005/003549.
Solicitante: WARNER-LAMBERT COMPANY LLC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 235 EAST 42ND STREET,NEW YORK, NY 10017.
Inventor/es: SCHELKUN,ROBERT M. PFIZER GLOBAL R & D, YUEN,PO-WAI PFIZER GLOBAL R & D.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 10 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D231/56 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › Benzopirazoles; Benzopirazoles hidrogenados.
- C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
Clasificación PCT:
- A61K31/416 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas carbocíclicos, p. ej. indazol.
- A61K31/4162 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas heterocíclicos.
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D231/56 C07D 231/00 […] › Benzopirazoles; Benzopirazoles hidrogenados.
- C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
Fragmento de la descripción:
Pirazolo[3,4-b]piridinas e indazoles terapéuticos.
Las monoaminas norepinefrina y serotonina tienen una diversidad de efectos como neurotransmisores. Estas monoaminas se captan por las neuronas después de liberarse en la figura sináptica. La norepinefrina y la serotonina se captan de la fisura sináptica por sus transportadores respectivos de norepinefrina y serotonina.
Los fármacos que inhiben los transportadores de norepinefrina y serotonina pueden prolongar los efectos de la norepinefrina y la serotonina, respectivamente, en la sinapsis, proporcionando tratamiento para varias enfermedades. Por ejemplo, se ha observado que el inhibidor de la recaptación de serotonina fluoxetina es útil en el tratamiento de la depresión y otros trastornos del sistema nervioso. El inhibidor de la recaptación de norepinefrina atomoxetina se ha aprobado para el tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) como STRATTERA®. Además, se está desarrollando el inhibidor del transportador de norepinefrina y serotonina milnacipran para el tratamiento de la fibromialgia, una enfermedad que afecta aproximadamente al 2% de la población adulta en los Estados Unidos. Sin embargo, la FDA actualmente no ha aprobado ningún fármaco para el tratamiento de la fibromialgia. Por consiguiente, en la técnica sigue existiendo la necesidad de compuestos que sean inhibidores del transportador de norepinefrina, inhibidores del transportador de serotonina y que inhiban los transportadores tanto de norepinefrina como de serotonina, para el tratamiento de enfermedades que incluyen fibromialgia, THDA, dolor neuropático, incontinencia urinaria, trastorno de ansiedad generalizada, depresión y esquizofrenia.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la que X es N o C(R4); R2 es 2-piridinilo o fenilo, en los que dicho 2-piridinilo o dicho fenilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno, halo, metilo, etilo, CF3, metoxi, CH2F, CHF2 y CH2OH; L está ausente o es metileno; R3 se selecciona entre el grupo constituido por: 3-pirrolidinilo, 4-piperidinilo, 3-piperidinilo y 2-morfolinilo; y R4, R5, R6 y R7 son H; o tres de R4, R5, R6 y R7 son H y uno de R4, R5, R6 y R7 se selecciona entre el grupo constituido por: halo, metoxi y un alquilo C1-C3. Los ejemplos de un grupo fenilo R2 sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno, halo, metilo, etilo, CF3, metoxi, CH2F, CHF2 y CH2OH incluyen, pero sin limitación, 3-clorofenilo, 2,6-dibromofenilo, 2,4,6-tribromofenilo, 2,6-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 3,5-dimetil-fenilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3,5-difluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 3,5-dicloro-fenilo, 2-metoxi-5-metil-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 4-cloro-2-trifluorometil-fenilo, y similares.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, X es C(R4), R2 es fenilo, y R4, R5, R6 y R7 son H; o tres de R4, R5, R6 y R7 son H y uno de R4, R5, R6 y R7 se selecciona entre el grupo constituido por: halo, metoxi y un alquilo C1-C3.- un compuesto de Fórmula II. En ciertas realizaciones de Fórmula II, R4, R5, R6 y R7 son H, y R2 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno y fluoro. En ciertas realizaciones de Fórmula II, R3 es un 3-pirrolidinilo. Los ejemplos de compuestos de Fórmula II en la que R3 es un 3-pirrolidinilo incluyen: (R)-1-(2,5-difluoro-fenil)-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol; (R)-1-(2,4-difluoro-fenil)-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol; (S)-1-(2,4-difluoro-fenil)-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol; (S)-(-)-1-(2-fluorofenil)-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol; (S)-1-(2,6-difluoro-fenil)-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol; (R)-1-fenil-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol; y (S)-(-)-1-(2-fluorofenil)-3-(pirrolidin-2-iloxi)-1H-indazol. En ciertas realizaciones de Fórmula II, R3 es un 3- o 4-piperidinilo. Los ejemplos de compuestos de Fórmula II en la que R3 es un 3- o 4-piperidinilo incluyen: (
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona 1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, la presente invención proporciona L-tartrato de 1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, X es C(R4), R2 es fenilo y R6 se selecciona entre el grupo constituido por: halo, metoxi y un alquilo C1-C3 - un compuesto de Fórmula III. En ciertas realizaciones de Fórmula III, R2 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno y fluoro. En ciertas realizaciones de Fórmula III, R3 es un 3-pirrolidinilo. Un ejemplo de un compuesto de Fórmula III en la que R3 es un 3-pirrolidinilo es (R)-1-(2,5-difluoro-fenil)-5-fluoro-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol. En ciertas realizaciones de Fórmula III, R3 es un 4-piperidinilo o 3-piperidinilo. Un ejemplo de compuestos de Fórmula III en la que R3 es un 4-piperidinilo o 3-piperidinilo es 1-(2,6-difluoro-fenil)-5-fluoro-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol. En ciertas realizaciones de Fórmula III, R3 es un 2-morfolinilo. Los ejemplos de compuestos de Fórmula II en la que R3 es un 2-morfolinilo incluyen: (S)-1-(2,6-difluoro-fenil)-5-fluoro-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol; (S)-1-(2,5-difluoro-fenil)-5-fluoro-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol; (S)-(+)-1-(2,4-difluorofenil)-5-fluoro-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol; y (S)-(+)-5-fluoro-1-(2-fluorofenil)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol. En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula I es (S)-1-(2,5-difluoro-fenil)-5-fluoro-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula I es (S)-(+)-1-(2,4-difluorofenil)-5-fluoro-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, X es C(R4), R2 es fenilo y R7 se selecciona entre el grupo constituido por: halo, metoxi y un alquilo C1-C3 - un compuesto de Fórmula IV. En ciertas realizaciones de Fórmula IV, R2 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de Fórmula I:
en la que:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, En la que:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 En la que:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 En la que R3 es 3-pirrolidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 seleccionado entre el grupo constituido por:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 En la que R3 es 4-piperidinilo o 3-piperidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 seleccionado entre el grupo constituido por:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 En la que R3 es 2-morfolinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 En la que L-R3 es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 seleccionado entre el grupo constituido por:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 En la que:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, En la que R3 es 3-pirrolidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 que es (R)-1-(2,5-difluoro-fenil)-5-fluoro-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, En la que R3 es 4-piperidinilo o 3-piperidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 que es 1-(2,6-difluoro-fenil)-5-fluoro-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, En la que R3 es 2-morfolinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 seleccionado entre el grupo constituido por:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, En la que
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, En la que
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 seleccionado entre el grupo constituido por:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, En la que R3 es 2-morfolinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, que es (S)-1-(2,5-difluoro-fenil)-4-fluoro-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Una sal de acuerdo con la reivindicación 23 que se selecciona entre el grupo constituido por:
25. Una sal de acuerdo con la reivindicación 24 que es L-tartrato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol.
26. Una sal de acuerdo con la reivindicación 25 que es cristalina.
27. El L-tartrato de 1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol cristalino de acuerdo con la reivindicación 26 que tiene un espectro de difracción de polvo de rayos X que comprende los siguientes valores 2-theta
28. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
29. Una composición de acuerdo con la reivindicación 28 en la que el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 es 1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. Una composición de acuerdo con la reivindicación 29 en la que la sal farmacéuticamente aceptable es sal L-tartrato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol.
31. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre el grupo constituido por: trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA), dolor neuropático, incontinencia urinaria de esfuerzo, ansiedad, depresión, esquizofrenia y fibromialgia.
32. El uso de acuerdo con la reivindicación 31, En la que dicho compuesto es 1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarlo como un medicamento.
34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarlo en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre el grupo constituido por: trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA), dolor neuropático, incontinencia urinaria de esfuerzo, ansiedad, depresión, esquizofrenia y fibromialgia.
35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34 En la que dicho compuesto es 1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35 En la que dicho compuesto es L-tartrato 1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol.
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