Isobutilgaba y sus derivados para el tratamiento del dolor.

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE USO DE CIERTOS ANALOGOS DEL ACIDO GLUTAMICO Y DEL ACIDO GA - AMINOBUTIRICO EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR.

Isobutilgaba y sus derivados para el tratamiento del dolor

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere al uso de un análogo de ácido gamma-aminobutírico (GABA) en la terapia del dolor, ya que el compuesto presenta acción analgésica/ antihiperalgésica. Las ventajas del uso del compuesto incluyen el descubrimiento de que el uso repetido no conduce a tolerancia ni tampoco hay una tolerancia cruzada entre morfina y los compuestos.

El compuesto de la invención es un agente conocido útil en terapias anticonvulsivas para trastornos del sistema nervioso central tales como epilepsia, corea de Huntington, isquemia cerebral, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, y espasticidad. También se ha sugerido que el compuesto se puede utilizar como antidepresivo, ansiolítico y antipsicótico. Véase el documento WO 92/09560 (Unites States Con N° de Serie 618.692 presentado el 27 de Noviembre de 1990) y el documento WP 93/23383 (United States Con N° de Serie 886.080, presentado el 20 de Mayo de 1992).

Compendio de la invención

La presente invención es un método para usar un compuesto identificado a continuación, en el tratamiento del dolor, especialmente para el tratamiento de trastornos de dolor crónico. Tales trastornos incluyen, pero no están limitados a: dolor inflamatorio, dolor post-operatorio, dolor osteoartrítico asociado con cáncer metastático, neuralgia trigeminal, neuralgia aguda herpética y postherpética, neuropatía diabética, causalgia, avulsión del plexo braquial, neuralgia occipital, distrofia simpática refleja, fibromialgia, gota, dolor del miembro fantasma, dolor de quemadura y otros síndromes de dolor neurálgico, neuropático e idiopático.

El compuesto es ácido (S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Descripción breve de los dibujos

Figura 1. Efecto de la Gabapentina (ácido l-(aminometil)-ciclohexanoacético), el CI-1008 (ácido (S)-3-(amlnometil)- 5-metilhexanoico), y el ácido 3-aminomet¡l-5-metil-hexanoico en el Test de Formalina de Pata de la Rata.

Los compuestos en ensayo fueron administrados por vía subcutánea 1 hora antes de una inyección intraplantar de 50 pL de formalina. Se registró el tiempo empleado de lamido/mordido de la pata inyectada durante las fases temprana y tardía. Los resultados se muestran como la media ±EEM de 6 a 8 animales por grupo. *P<0,05 y **P<0,01 significativamente diferentes de los controles tratados con el vehiculizante (ANOVA seguido por la prueba t de Dunnett).

Figura 2. Efecto de la Gabapentina y el CI-1008 sobre la Hiperalgesia Mecánica Inducida por Carragenina.

Se midieron los umbrales nociceptivos de presión en la rata usando el ensayo de presión de la pata. Las mediciones de la Línea Base (BL) se tomaron antes de que se administrara a los animales 100 pL de carragenina al 2% mediante inyección intraplantar. Los resultados se muestran como la media (±EEM) de 8 animales por grupo. Se administró por vía subcutánea gabapentina (GP), CI-1008, o morfina (MOR; 3mg/kg), 3,5 horas después de la carragenina. *P<0,05 y **P<0,01 significativamente diferentes del grupo control con vehiculizante al mismo punto de tiempo (ANOVA seguido de la prueba t de Dunnett).

Figura 3. Efecto de la Gabapentina y el CI-1008 sobre la Hiperalgesia Térmica Inducida por Carragenina.

Se midieron los umbrales nociceptivos térmicos en la rata usando el aparato de Hargreaves. Se tomaron las mediciones de la Línea Base (BL) antes de administrar a los animales 100 pL de carragenina al 2% mediante inyección intraplantar. Los resultados se muestran como la media (±EEM) de 8 animales por grupo. Se administró por vía subcutánea Gabapentina (GP) o CI-1008, 2,5 horas después de la carragenina. *P<0,05 y **P<0,01 significativamente diferentes del grupo control con vehiculizante al mismo punto de tiempo (ANOVA seguido de la prueba t de Dunnett).

Figura 4. Efecto de la (a) Morfina, (b) Gabapentina, y (c) S-(+)-3-lsobutilgaba sobre la Hiperalgesia Térmica en el Modelo de Dolor Post-operatorio de Rata.

Se administró Gabapentina o S-(+)-3-isobutilgaba 1 hora antes de la intervención quirúrgica. La morfina se administró 0,5 horas antes de la intervención quirúrgica. Se determinaron los estados latentes térmicos de retraimiento de pata (PWL) tanto para las patas ipsilaterales como para las contralaterales usando el ensayo plantar de rata. Para mayor claridad, no se muestran los datos de pata contralateral de animales tratados con el fármaco. Se tomaron las mediciones de la Línea Base (BL) antes de la intervención quirúrgica y el PWL se valoró de nuevo a las 2, 24, 48, y 72 horas post-lntervenclón quirúrgica. Los resultados se expresan como la media de los PWL(s) de 8 a 10 animales por grupo (las barras verticales representan ±EEM). *P<0,05 **P<0,01 significativamente diferentes (ANOVA seguida de la prueba t de Dunnett),comparando la pata ipsilateral de los grupos tratados con el fármaco con la pata ipsilateral del grupo tratado con el vehiculizante a cada punto de tiempo. En la figura, es vehiculizante contralateral, -O- es vehiculizante ipsilateral, -A- es 1 mg/kg de morfina, es 3, y -0- es 6 para morfina en 4a. En 4b, -A- es 3, es 10, y -0- es 30 para gabapentina. En 4c, -A- es 3 mg/kg, es 10, y -0- es 30 para S-(+)-isobutilgaba.

Figura 5. Efecto de la (a) Morfina, (b) Gabapentina, y (c) S-(+)-3-lsobutilgaba sobre la Alodinia táctil en el Modelo de Dolor Post-operatorio de Rata.

Se administró Gabapentina o S-(+)-3-isobutilgaba 1 hora antes de la intervención quirúrgica. La morfina se 10 administró 0,5 horas antes de la intervención quirúrgica. Se determinaron los umbrales de retraimiento de pata a los filamentos de von Frey tanto para pata ipsilateral como para pata contralateral. Para mayor claridad, no se muestran los datos de la pata contralateral para animales tratados con la droga. Se tomaron las mediciones de la Linea Base (BL) antes de la intervención quirúrgica, y se valoraron de nuevo los umbrales de retraimiento a las 3, 25, 49, y 73 horas post-intervención quirúrgica. Los resultados se expresan como la fuerza media (g) requerida para provocar 15 una retraimiento de pata en 8 a 10 animales por grupo (las barras verticales representan el primer y tercer cuartiles). *P<0,05 significativamente diferente (prueba t de Mann Whitney) comparando la pata ipsilateral de los grupos tratados con el fármaco con la pata ipsilateral del grupo tratado con vehiculizante a cada punto de tiempo. En la figura 5,-®- es vehiculizante contralateral, -O- es vehiculizante ipsilateral. Para la morfina (5a), -A- es 1 mg/kg, es 3, y -0- es 16.

En 5b para gabapentina y S-(+)-3-isobutilgaba, -A- es 3 mg/kg, es 10, y -0- es 30.

Figura 6. Efecto de la S-(+)-3-isobutilgaba sobre la Permanencia de (a)la Hiperalgesia Térmica y (b) la Alodinia Táctil en el Modelo de Dolor Post-operatorio de Rata.

Se administró S-(+)-3-lsobutilgaba (S-(+)-IBG) 1 hora después de la intervención quirúrgica. Los estados latentes térmicos de retraimiento de pata, que se determinaron usando el ensayo plantar de rata, y los umbrales de 25 retraimiento de pata a los filamentos de von Frey, se determinaron en grupos separados de animales tanto para las patas ipsilaterales como para las contralaterales. Para mayor claridad, solamente se muestran los datos de la pata ipsilateral. Se tomaron las mediciones de la Linea Base (BL) antes de la intervención quirúrgica y se valoraron de nuevo los umbrales de retraimiento hasta las 6 horas post-intervención quirúrgica. Para la hiperalgesia térmica, los resultados se expresan como la media de PWL(s) de 6 animales por grupo (las barras verticales representan ±EEM), 30 *P<0,05 **P<0,01 significativamente diferentes (prueba t impar), comparando la pata ipsilateral del grupo tratado con

el fármaco con la pata ipsilateral del grupo tratado con vehiculizante (Veh -O-) a cada punto de tiempo. Para la alodinia táctil los resultados se expresan como la fuerza media (g) requerida para provocar un retraimiento de pata en 6 animales por grupo (las barras verticales representan el primer y tercer cuartiles). *P<0,05 significativamente diferente (prueba t de Mann Whitney), comparando la pata ipsilateral del grupo tratado con el fármaco con la pata 35 ipsilateral del grupo tratado con vehiculizante a cada punto de tiempo. es S-(+)-IBG a 30 mg/kg.

Descripción detallada

La presente invención es un método para usar ácido (S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un analgésico en el tratamiento del dolor tal y como se enumeró anteriormente. Se incluye especialmente: dolor, tal como dolor inflamatorio, dolor neuropático,... [Seguir leyendo]

1. Uso de ácido (S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor.

2. Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor inflamatorio.

3. Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor neuropático.

4. Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor de cáncer.

5. Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor post-operatorio.

6. Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor de miembro fantasma.

7. Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor de quemadura.

8. Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor de gota.

9. Uso, según la reindivicación 1, en el que el dolor es dolor osteoartrítico.

10. Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor de neuralgia trigeminal.

11. Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor agudo herpético y postherpético.

12. Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor de causalgia.

13. Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor idiopático.

14. Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor de fibromialgia.