4-FENILAMINO-QUINAZOLIN-6-IL-AMIDAS.

Esta invención se refiere a compuestos nuevos que actúan como inhibidores de tirosina quinasas y son útiles en procedimientos para tratar, prevenir o inhibir enfermedades proliferativas, incluyendo cáncer, aterosclerosis, reestenosis, endometriosis y psoriasis. En particular, esta invención se refiere a nuevos compuestos alquenoilamino-quinazolina 4-anilino-6 sustituidos útiles en el tratamiento de tales trastornos Antecedentes de la invención En la técnica se han descrito 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas sustituidas útiles en el tratamiento del cáncer, incluidas las de la patente de EE.UU. nº 5.457.105 (Barker), la patente de EE.UU. nº 5.760.041 (Wissner y col.), la patente de EE.UU. nº 5.770.599 (Gibson), la patente de EE.UU. nº 5.929.080 (Frost), la patente de EE.UU. nº 5.955.464 (Barker), la patente de EE.UU. nº 6.251.912 (Wissner y col.), la patente de EE.UU. nº 6.344.455 (Bridges y col.), la patente de EE.UU. nº 6.344.459 (Bridges y col.), la patente de EE.UU. nº 6.414.148 (Thomas y col.), la patente de EE.UU. nº 5.770.599 (Gibson y col.), la solicitud de patente de EE.UU. 2002/0173509 (Himmelsbach y col.) y la patente de EE.UU. nº 6.323.209 (Frost). El documento CA2375259A1 se refiere a compuestos heterocíclicos bicíclicoc con efectos inhibidores de tirosina quinasas. Sumario de la invención La invención comprende los compuestos reivindicados identificados más adelante. Esta invención también comprende los compuestos de esta invención para uso para tratar, inhibir, prevenir o controlar el avance de enfermedades proliferativas, incluyendo cáncer, reestenosis, psoriasis, aterosclerosis, o endometriosis, implicando cada uno de los usos la administración de una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente memoria a un mamífero que lo necesite. Esta invención además comprende composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención y uno o más excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. Descripción detallada de la invención Los compuestos de esta invención comprenden los de Fórmula: en la que: R3 es alquilo C1-C3 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con halógeno; R5 y R6 se seleccionan de forma independiente de H, alquilo C1-C3, F, Br, I o Cl; X es O, S o NH; y cada una de las líneas discontinuas denominadas a y b indican un doble enlace opcional, con la condición de que en un compuesto sólo existe un único doble enlace a o b; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un subgrupo de cada uno de los grupos de compuestos descritos en la presente memoria descriptiva comprende aquéllos en los que X es O. Otros subgrupos incluyen aquéllos en los que X es NH o S. Otro subgrupo de cada 2 E05732761 27-12-2011   grupo en la presente memoria descriptiva comprende compuestos en los X es O y R3 es alquilo C1-C3 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno. Otro subgrupo incluye compuestos en los que R3 es un alquilo C2-C3 polifluorado, tal como grupos 1,1,2,2-tetrafluoroetilo o 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, o alquilo C2-C3 perfluorado, tal como un grupo pentafluoroetilo o heptafluoropropilo. Deberá entenderse que los grupos alquilo C1-C3 lineal o ramificado definidos como R3 en los grupos de la presente memoria pueden estar halogenados con uno o más grupos halógeno, incluida la perhalogenación, es decir tener el número máximo de halógenos permitido por las limitaciones de la valencia del grupo alquilo (es decir, R3 es trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, etc.) Los compuestos de esta invención pueden usarse para inhibir la actividad de las tirosina quinasas, particularmente incluyendo erbB1, erbB2 y erbB4. Los compuestos de esta invención pueden usarse para tratar, inhibir, prevenir o controlar el avance de las enfermedades proliferativas, incluidas cáncer, reestenosis, psoriasis, aterosclerosis o endometriosis. Entre los trastornos proliferativos celulares que se pueden tratar mediante estos procedimientos se incluyen cánceres, trastornos esqueléticos, trastornos proliferativos angiogénicos o de vasos sanguíneos, trastornos fibróticos y trastornos proliferativos de células mesangiales. Entre los trastornos proliferativos fibróticos, es decir la formación anormal de matrices extracelulares, que pueden tratarse con estos compuestos y procedimientos se incluyen aterosclerosis, cirrosis hepática y trastornos proliferativos de células mesangiales (incluyendo enfermedades renales humanas, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefrosclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo de trasplantes y glomerulopatías). Cada uno de los procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva comprende la administración a un mamífero que lo necesite de una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención, o una forma en sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención se pueden usar para tratar o inhibir la enfermedad del riñón poliquístico en un mamífero. El uso implica comprende la administración a un mamífero que experimenta la enfermedad del riñón poliquístico de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención. Este uso se aplica a la enfermedad del riñón poliquístico de las formas tanto autosómica recesiva como autosómica dominante. Los compuestos de la invención se pueden usar para tratar o inhibir pólipos colónicos en un mamífero. El uso implica administrar a un mamífero que experimente la enfermedad del riñón poliquístico una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención. Se entiende que el uso de inhibición de los pólipos colónicos incluye usos que reducen la tasa de crecimiento de los pólipos colónicos. Los usos para tratar o inhibir los pólipos colónicos en mamíferos también pueden incluir la coadministración o regímenes cíclicos utilizando agentes farmacéuticamente eficaces adicionales, tales como inhibidores de la COX-2, incluidos celecoxib; rofecoxib; valdecoxib; lumiracoxib (también conocido como COX-189); LAS-34475; UR-8880; 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi- 3-metilbutoxi)-5-[4-metilsulfonil)fenil]-3(2H)-piridazinona (ABT-963); 3-[(3-clorofenil)[4- (metilsulfonil)fenil]metilen]dihidro-2(3H)-furanona (BMS-347070); tilacoxib; El compuesto 4-[5-(2,4-difluorofenil)-4,5- dihidro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (también conocido como E 6087); CS-502 [Número de registro en el Servicio de Chemical Abstracts (CAS Reg. Nº) 176429-82-6]; ácido (6aR, 10aR)-3-(1,1-dimetilheptil)- 6a,7,10,10a-tetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9-carboxílico (CT-3); CV-247; 2(5H)-furanona, 5,5-dimetil-3-(1-metiletoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-(DFP); carprofen; deracoxib; etoricoxib (marca comercial ARCOXIA® de MERCK & co:, Inc., Whitehouse station, New Jersey); GW-406381; aspirina; tiracoxib; meloxicam; nimesulide; ácido 2-(acetiloxi)benzoico, 3-[(nitroxi)metil)fenil éster (NCX-4016); parecoxib (solicitud de nombre comercial en tramitación para DYNASTAT®, de G. D. Searle & Co., Skokie, Illinois); N-acetil-L-treonil- L-prolil-Larginil-D-prolil-L-glutaminil-L-seril-L-histidil-L-asparaginil-L--aspartilglicil-L--aspartil-L-fenilalanil-L--glutamil-Lglutamil-L-isoleucil-L-propil-L--glutamil-L--glutamil-L-tirosil-L-leucil-L-glutamina (también conocido como P54, nº reg. CAS 130996-28-0); rofecoxib (marca comercial VIOXX® de MERCK & CO., Inc., Whitehouse station, New Jersey); RevIMID; 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-[(E)-(2-etil-1,1-dioxo-5-isotiazolidiniliden)metil]fenol (S-2474); 5(R)-tio-6- sulfonamida-3(2H)-benzofuranona (SVT-2016); y N-[3-(formilamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-7-il]metanosulfonamida (T-614); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de esta invención se pueden usar para el tratamiento del crecimiento anómalo de células en un mamífero, incluido un ser humano. El uso implica administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo. En una realización de este uso, el crecimiento celular anómalo es cáncer, incluyendo, aunque no se limita a ellos, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o el cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer... [Seguir leyendo]

R3 es alquilo C1-C3 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; R5 y R6 se seleccionan de forma independiente de H, alquilo C1-C3, F, Br, I o Cl; X es O, S o NH; y cada una de las líneas discontinuas designadas como a y b indican un doble enlace opcional, con la condición de que en un compuesto sólo existe un único doble enlace a o b; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto o sal según la reivindicación 1 en el que X es O y R3 es alquilo C1-C3 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno. 3. Un compuesto seleccionado del grupo de: [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metilsulfanil-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metilamino-quinazolin-6-il]-amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-isopropoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-etoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-propoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-(4-fluoro-piperidin-1-il)-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-(3-fluoro-piperidin-1-il)-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-(2-fluoro-piperidin-1-il)-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-trifluorometoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-fluorometoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-fluoroetoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(2-fluoro-etilsulfanil)-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-trifluoroetoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; 28 E05732761 27-12-2011   [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-difluoroetoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido4-piperidin-1-il-but-2-enoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 6. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso como un inhibidor de la tirosina quinasa. 7. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo en un mamífero. 8. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de crecimiento anómalo de células tal como cáncer en un mamífero. 9. El uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para su uso como un inhibidor de la tirosina quinasa. 10. El uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo en un mamífero. 11. El uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento anómalo de células tal como cáncer en un mamífero. 12. Una combinación de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y (a) un agente farmacéuticamente eficaz adicional para el tratamiento o inhibición de pólipos colónicos en un mamífero; (b) un agente anti-angiogénesis, un inhibidor de transducción de señal o un agente antiproliferativo para el tratamiento de crecimiento anómalo de células en un mamífero; u (c) otro agente antitumoral. 29 E05732761 27-12-2011