Uso de un anticuerpo anti-IL-6 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la artrosis en mamíferos

Procedimiento de tratamiento de la artrosis con anticuerpos anti-IL-6.

Antecedentes de la invención

La artrosis es una enfermedad que afecta a millones de personas. Los pacientes con artrosis padecen síntomas tales como dolor articular y rigidez articular, que conducen a deformaciones de la articulación y a una disminución o pérdida de la función articular. Son agentes típicos usados para tratar a los que padecen artrosis la aspirina y fármacos antiinflamatorios no esteroideos convencionales (AINE) tales como ibuprofeno, diclofenaco y naproxeno. El documento EP0331640A2 describe el uso de interleucina 6 en el tratamiento de afecciones óseas tales como la osteoporosis y la artrosis. Existe la necesidad en la técnica de procedimientos adicionales de tratamiento de la artrosis con agentes terapéuticos.

Sumario de la invención

En un aspecto, la presente invención se refiere a procedimientos de tratamiento de la artrosis que comprenden: administrar a un sujeto que padece artrosis una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-IL-6. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se administra por vía intraarticular o intravenosa. En ciertas realizaciones, el anticuerpo contra IL-6 es un anticuerpo monoclonal. En ciertas realizaciones, el anticuerpo contra IL-6 es CNTO 328. En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a la administración adicional de uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por: sal cálcica del ácido 6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetil-hexanoico, agentes antiinflamatorios no esteroideos, piroxicam, diclofenaco, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, ibuprofeno, ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, fenilbutazona, aspirina, celecoxib, parecoxib, valdecoxib, etoricoxib, corticosteroides, hyalgan y synvisc. En ciertas realizaciones, el dolor artrósico puede tratarse con un anticuerpo anti-IL-6. En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere procedimientos de tratamiento de la artrosis que comprenden: administrar a un sujeto que padece artrosis una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-IL-6.

En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un anticuerpo anti-IL-6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artrosis en sujetos.

Definiciones

En un entorno clínico, un médico puede evaluar si un paciente padece artrosis mediante índices clínicos convencionales, incluyendo procedimientos radiológicos (por ejemplo, rayos X de las articulaciones afectadas) y determinación del Índice de Artrosis de las Universidades Western Ontario y McMaster ("WOMAC") (véase, por ejemplo, Creamer y col. (1999) J. Rheumatol. 26: 1785-1792).

El término "anticuerpo" se refiere a un polipéptido monomérico (por ejemplo, anticuerpos de cadena sencilla) o multimérico que comprende una región flanqueante de un gen de inmunoglobulina, o fragmentos del mismo, que se une específicamente a y reconoce un antígeno. Los genes de inmunoglobulina reconocidos incluyen los genes de la región constante kappa, lambda, alfa, gamma, delta, épsilon y mu, así como la miríada de genes de la región variable de la inmunoglobulina. Las cadenas ligeras se clasifican como kappa o lambda. Las cadenas pesadas se clasifican como gamma, mu, alfa, delta o épsilon, que a su vez definen las clases de inmunoglobulinas IgG, IgM, IgA, IgD e IgE, respectivamente. El término "anticuerpo" también incluye polipéptidos de unión a antígeno tales como Fab, Fab', F(ab')₂, Fd, Fv, dAb y fragmentos de región determinante de complementariedad (CDR), anticuerpos de cadena sencilla (scFv), anticuerpos quiméricos y diacuerpos. El término anticuerpo incluye anticuerpos policlonales y anticuerpos monoclonales, a menos que se indique otra cosa.

Una unidad estructural de inmunoglobulina (anticuerpo) ejemplar comprende un tetrámero, cada tetrámero está compuesto por dos pares idénticos de cadenas polipeptídicas, teniendo cada par una cadena "ligera" (de aproximadamente 25 kDa) y una "pesada" (de aproximadamente 50-70 kDa). El extremo amino-terminal de cada cadena define una región variable de aproximadamente 100 a 110 o más aminoácidos, principalmente responsables del reconocimiento de antígenos. Las expresiones cadena ligera variable (V_L) y cadena pesada variable (V_H) se refieren a estas cadenas ligeras y pesadas, respectivamente.

Como se usa en el presente documento, un fragmento Fd se refiere a un fragmento de anticuerpo que está constituido por los dominios V_H y C_H1; un fragmento Fv está constituido por los dominios V_L y V_H de un solo brazo de un anticuerpo; y un fragmento dAb (Ward y col., Nature 341: 544-546 (1989)) está constituido por un dominio V_H.

En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo de cadena sencilla (scFv) en el que un dominio V_L y V_H se emparejan para formar una molécula monovalente por medio de un engarce sintético que permite que se generen como una sola cadena proteica. (Bird y col., Science 242: 423-426 (1988) y Huston y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883 (1988).) En algunas realizaciones, los anticuerpos son diacuerpos, es decir, son anticuerpos bivalentes en los que se expresan dominios V_H y V_L en una sola cadena polipeptídica, pero usando un engarce que es demasiado corto para permitir el emparejamiento entre los dos dominios de la misma cadena, forzando de este modo a los dominios a emparejarse con dominios complementarios de otra cadena y generando dos sitios de unión a antígeno. (Véase, por ejemplo, Holliger P. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993), y Poljak R. J. y col., Structure 2: 1121-1123 (1994)).

Un anticuerpo "anti-IL-6" es un anticuerpo que se une específicamente a un polipéptido de IL-6. Los ejemplos de polipéptidos de IL-6 incluyen, pero sin limitación, un polipéptido de IL-6 de ratón (por ejemplo, SEC ID Nº: 2), un polipéptido de IL-6 de rata (por ejemplo, SEC ID Nº: 4) y un polipéptido de IL-6 humano (por ejemplo, SEC ID Nº: 6). Un ejemplo de un "anticuerpo anti-IL-6" es CNTO 328 (cCLB8), un anticuerpo monoclonal quimérico de humano-ratón contra IL-6 (véase, por ejemplo, van Zaanen, y col. (1998) Br. J. Haematol. 102: 783-790).

Un "anticuerpo anti-receptor de IL-6" es un anticuerpo que se une específicamente al dominio extracelular de un polipéptido receptor de IL-6. Un ejemplo de un "anticuerpo anti-receptor de IL-6" es MRA (tocilizumab). Los ejemplos de polipéptidos de dominio extracelular de IL-6R incluyen, pero sin limitación, un polipéptido de IL-6R de ratón (por ejemplo, SEC ID Nº: 8), un polipéptido de IL-6R de rata (por ejemplo, SEC ID Nº: 10) y un polipéptido de IL-6R humano (por ejemplo, SEC ID Nº: 12).

El término "inmunoensayo" es un ensayo que usa un anticuerpo para unirse específicamente a un antígeno. El inmunoensayo se caracteriza por el uso de las propiedades de unión específicas de un anticuerpo particular para aislar, dirigir y/o cuantificar el antígeno.

Las expresiones "se une específicamente (o selectivamente)" a un anticuerpo o "específicamente (o selectivamente) inmunorreactivo con", cuando se refieren a un antígeno proteico o peptídico, se refieren a una reacción de unión que es determinante de la presencia de una proteína específica. Típicamente, un anticuerpo se une específicamente a un antígeno cuando tiente una K_d de al menos aproximadamente 1 µM o inferior, más habitualmente de al menos aproximadamente 0,1 µM o inferior y, preferentemente, de al menos aproximadamente 10 nM o inferior para ese antígeno.

Pueden usarse una diversidad de formatos de inmunoensayo (por ejemplo, transferencias de Western, ELISA, etc.) para seleccionar anticuerpos específicamente inmunorreactivos con una proteína particular. Por ejemplo, se usan de forma rutinaria inmunoensayos de ELISA en fase sólida para seleccionar anticuerpos específicamente inmunorreactivos con una proteína (véase, por ejemplo, Harlow y Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Nueva York: Cold Spring Harbor Press, (1990) para una descripción de formatos de inmunoensayo y condiciones que pueden usarse para determinar la inmunorreactividad específica).

Como se usa en el presente documento, la expresión "anticuerpo humano" se refiere a cualquier anticuerpo en el que las secuencias de dominio...

1. Uso de un anticuerpo anti-IL-6 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la artrosis en mamíferos.

2. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho medicamento es una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-IL-6.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho medicamento está adaptado para administrarse por vía intraarticular o intravenosa.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho agente es un anticuerpo monoclonal contra IL-6.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho anticuerpo contra IL-6 es un anticuerpo anti-IL-6 humana.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho anticuerpo contra IL-6 es CNTO 328.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en el que dicha composición medicamentosa está adaptada para administrarse por vía intraarticular.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en el que dicho medicamento está adaptado para administrase por vía intravenosa.

9. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho medicamento está adaptado para administrarse con uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por: sal cálcica del ácido 6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetil-hexanoico, agentes antiinflamatorios no esteroideos, piroxicam, diclofenaco, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, ibuprofeno, ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, fenilbutazona, aspirina^TM, corticosteroides, hyalgan y synvisc^TM.

10. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho medicamento está adaptado para administrarse con uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por: parecoxib, celecoxib, valdecoxib y etoricoxib.

11. Un anticuerpo anti-IL-6 para su uso en el tratamiento de la artrosis en mamíferos.