Una atorvastatina magnésica de forma A que tiene: (a) bien un patrón de difracción en polvo de rayos X que contiene los siguientes valores de 2theta medidos usando radiación de CuKalfa:

9,3, 14,3 y 18,4; o bien (b) un espectro de RMN 13 C en el estado sólido que contiene los valores: 118,7, 124,4, 140,3 y 141,7 ppm, o bien (c) un espectro de RMN 19 F en el estado sólido que contiene los valores: -108,4 y -112,6 ppm

Formas nuevas del ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-ß,d-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico, de magnesio.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una forma nueva de la sal de magnesio de ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-ß,d-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico, denominada forma E, que se caracteriza por uno o más de su difracción de rayos X de polvo, desplazamiento químico de carbono en RMN en estado sólido y desplazamiento químico de flúor en RMN en estado sólido. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen tal compuesto y a dicho compuesto para usar en el tratamiento de la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la osteoporosis, la hiperplasia prostática benigna (HPB) y la enfermedad de Alzheimer.

Antecedentes de la invención

La conversión de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) en mevalonato es una etapa temprana y limitante de la velocidad en la vía de la biosíntesis del colesterol. Esta etapa está catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa e impiden que catalice esta conversión. Como tales, las estatinas son, en conjunto, potentes agentes hipolipemiantes.

Actualmente, la atorvastatina cálcica, divulgada en la patente de Estados Unidos Nº 5.273.995 se comercializa como LIPITOR®, que tiene el nombre químico de sal de calcio trihidrato de ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-ß,d-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico (2:1).

La atorvastatina cálcica es un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA reductasa. Como tal, la atorvastatina cálcica es un potente compuesto hipolipemiante y, por tanto, es útil como agente hipolipidémico y/o hipocolesterolémico.

Se han presentado numerosas patentes en las que se divulga la atorvastatina, formulaciones de atorvastatina, así como procedimientos y productos intermedios clave para preparar atorvastatina. Estas incluyen: las patentes de Estados Unidos números 4.881.893, 5.273.995, 5.003.080, 5.097.045, 5.103.024, 5.124.482, 5.149.837, 5.155.251, 5.216.174, 5.245.047, 5.248.793, 5.280.126, 5.397.792, 5.342.952, 5.298.627, 5.446.054, 5.470.981, 5.489.690, 5.489.691, 5.510.488, 5.686.104, 5.998.633, 6.087.511, 6.128.971, 6.433.213 y 6.476.235.

Además, en numerosas solicitudes de patente internacional publicadas y patentes se han divulgado formas cristalinas de atorvastatina, así como procedimientos para preparar atorvastatina amorfa. Éstas incluyen: la patente de EE.UU. 5.969.156; la patente de EE.UU. 6.121.461; la patente de EE.UU. 6.605.729; el documento WO 00/71116; el documento WO 01/28999; el documento WO 01/36384;el documento WO 01/42209; el documento WO 02/41834; el documento WO 02/43667; el documento WO 02/43732; el documento WO 02/051804; el documento WO 02/057228; el documento WO 02/057229; el documento WO 02/057274; el documento WO 02/059087; el documento WO 02/072073; el documento WO 02/083637; el documento WO 02/083638; el documento WO 03/050085; el documento WO 03/070702; y el documento WO 04/022053.

La atorvastatina se prepara en forma de su sal de calcio, es decir como sal de calcio de ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-ß,d-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico (2:1). La sal de calcio es deseable, ya que permite formular de un modo conveniente la atorvastatina en, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, pastillas, polvos y similares, para administración oral.

El procedimiento por el cual se produce atorvastatina cálcica tiene que ser uno que pueda aplicarse a la producción a gran escala. Adicionalmente, es deseable que el producto esté en una forma que sea fácilmente filtrable y que se seque con facilidad. Por último, es económicamente deseable que el producto sea estable durante periodos extendidos de tiempo sin la necesidad de condiciones de almacenamiento especializadas.

Además se ha divulgado que las formas amorfas en una serie de fármacos exhiben diferentes características de disolución y, en algunos casos, diferentes patrones de biodisponibilidad en comparación con las formas cristalinas (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990; 38; 2003-2007). Para algunas indicaciones terapéuticas, un patrón de biodisponibilidad puede verse favorecido sobre otro.

En el transcurso del desarrollo farmacológico, generalmente se asume que es importante descubrir la forma cristalina más estable del fármaco. Esta forma cristalina más estable es la forma que es probable que tenga la mejor estabilidad química y, por tanto, la vida de caducidad más prolongada en una formulación. No obstante, también es ventajoso tened múltiples formas de un fármaco, por ejemplo sales, hidratos, polimorfos, formas cristalinas y no cristalinas. No hay una forma física ideal de un fármaco porque diferentes formas proporcionan diferentes ventajas. La búsqueda de la forma más estable y de otras formas es ardua y el resultado es impredecible.

El desarrollo con éxito de un fármaco requiere que cumpla ciertos requisitos para ser un tratamiento terapéuticamente eficaz para pacientes. Estos requisitos entran dentro de dos categorías: (1) requisitos para la fabricación con éxito de formas de dosificación y (2) requisitos para la liberación exitosa del fármaco y eliminación después de que la formulación farmacológica se haya administrado al paciente.

Hay muchas clases de formulaciones farmacológicas para la administración por varias vías y es probable que la forma óptima del fármaco para diferentes formulaciones sea diferente. Como se ha mencionado en lo que antecede, una formulación farmacológica debe tener suficiente vida de almacenamiento para permitir una distribución satisfactoria a los pacientes que necesiten el tratamiento. Además, una formulación farmacológica debe proporcionar el fármaco en una forma que se disolverá en el tracto gastrointestinal del paciente cuando se administra por vía oral. Para la administración oral en una forma de dosificación de liberación inmediata, tal como un comprimido, cápsula, suspensión o sello de liberación inmediata, generalmente es deseable tener una sal del fármaco o forma del fármaco que tenga una solubilidad elevada con el fin de asegurar la disolución completa de la dosis y una biodisponibilidad óptima. Para algunos fármacos, particularmente fármacos de solubilidad baja o fármacos de mala humidificación, puede ser ventajoso utilizar una forma farmacológica no cristalina, que generalmente tendrá una solubilidad inicial más elevada que una forma cristalina cuando se administra en el tracto gastrointestinal. Una forma no cristalina de un fármaco con frecuencia es menos químicamente estable que una forma cristalina. Por tanto, es ventajoso identificar formas farmacológicas no cristalinas que sean suficientemente químicamente estables para proporcionar un producto práctico que es lo suficiente estable como para mantener su potencia durante tiempo suficiente para permitir la fabricación de la forma de dosificación, envasado, almacenamiento y distribución a los pacientes de todo el mundo.

Por otro lado, hay formas de dosificación que funcionan mejor si la forma del fármaco es menos soluble. Por ejemplo, una forma de dosificación de comprimido masticable o una suspensión o un sello expone la lengua al fármaco directamente. Para dichas formas de dosificación, es deseable para minimizar la solubilidad del fármaco en la boca, con el fin de mantener una porción del fármaco en estado sólido, minimizando el mal gusto. Para dichas formas de dosificación, a menudo es deseable usar una sal o forma cristalina de baja solubilidad.

Para las formas de dosificación oral o inyectable, por ejemplo subcutánea o intramuscular, de liberación controlada, la solubilidad deseada del fármaco es una función compleja de la vía de administración, la dosis, el diseño de la forma de dosificación y la duración deseada de la liberación. Para un fármaco que tiene una solubilidad elevada, puede ser deseable utilizar una sal cristalina o polimorfo de solubilidad menor para una forma de dosificación de liberación controlada, para ayudar en la consecución de la liberación lenta a través de una disolución lenta. Para un fármaco que tenga solubilidad baja, puede ser necesario utilizar una sal cristalina o polimorfo, o una forma no cristalina, de mayor solubilidad, con el fin de conseguir una tasa de disolución suficiente para soportar la tasa de liberación farmacológica deseada a partir de la forma de dosificación de...

1. Una forma E de atorvastatina de magnesio que tiene un espectro de RMN de ¹³C en estado sólido que contiene valores: 122,0, 128,9 y 137,8 ppm.

2. Una forma E de atorvastatina según la reivindicación 1, que tiene un espectro de RMN en ¹⁹F en estado sólido que contiene valores: -113,2,0, -118,9 y -122,1 ppm.

3. Una composición farmacéutica que comprende una forma E de atorvastatina de magnesio, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, y al menos un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Una forma E de atorvastatina de magnesio según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para su uso como medicamento.

5. Una forma E de atorvastatina de magnesio según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia, osteoporosis, hiperplasia prostática benigna o enfermedad de Alzheimer.

6. El uso de una forma E de atorvastatina de magnesio según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia, osteoporosis, hiperplasia prostática benigna o enfermedad de Alzheimer.