SOLUCION DE IBUPROFENO PARA CAPSULAS DE CUBIERTA DURA.

Una composición aceptable farmacéuticamente para el llenado de cápsulas de cubierta dura con líquido,

en base al peso total de la composición:

a) desde 35 hasta 75% en peso de ibuprofeno,

b) desde 1 hasta 10% en peso de hidróxido alcalino, y

c) un emulsificador que es un derivado de aceite de ricino polioxietileno en una cantidad desde 10 hasta 40% en peso mezclado con triglicéridos caprílico/cáprico desde 7 hasta 35% en peso de la composición total, y

en la que la relación molar entre el hidróxido alcalino b) y el ibuprofeno a) es desde 0,1 hasta 0,5

Solución de ibuprofeno para cápsulas de cubierta dura.

La presente invención se refiere a composiciones estables y aceptables farmacéuticamente, que son preferiblemente transparentes incoloras, para cápsulas de cubierta dura para llenado con líquidos, cápsulas de cubierta dura que contienen estas composiciones, y un procedimiento para la preparación de estas cápsulas de cubierta dura y por el cual las cubiertas de dichas cápsulas duras son preferiblemente transparentes incoloras.

El ibuprofeno (ácido 2-(4-isobutilfenil)propionico) es un fármaco que tiene propiedades anti-inflamatorias y analgésicas. Se usa para el tratamiento de la artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias de articulaciones, reumatismo de tejido blando y gota.

En general, a un medicamento adecuado para combatir el dolor agudo se le demanda que muestre rápidamente sus efectos, lo cual únicamente se logra mediante una liberación rápida y buena bio-disponibilidad del ingrediente activo.

El ibuprofeno, aunque es soluble en algunos disolventes compatibles fisiológicamente, precipita inmediatamente tras la adición de pequeñas cantidades de agua o cuando la solución se introduce dentro de un medio acuoso tal como, por ejemplo, un jugo gástrico artificial. Cuando una solución de este tipo, tras administración oral, entra dentro del estómago, el ibuprofeno precipita de manera tal que se impide una rápida resorción.

La Patente de EE.UU. 4.690.823 describe cápsulas de gelatina blanda que contienen una solución de desde 15 hasta 30 partes en peso de ibuprofeno en desde 70 hasta 85 partes en peso de polímero de polioxietileno-polioxipropileno o en una mezcla de desde 36 hasta 76 partes en peso de oleilalquileno glicol y desde 7 hasta 40 partes en peso de un tensioactivo. Estas cápsulas se describe que tienen una muy rápida y alta bio-disponibilidad del ingrediente activo. El ingrediente activo no es re-precipitado de las mismas por medios acuosos tal como jugo gástrico artificial.

La Patente de EE.UU. 4.690.823 divulga además que el ibuprofeno puede disolverse fácilmente en polímero de polioxietileno-polioxipropileno o en una mezcla de un polialquileno glicol a una temperatura de desde 45ºC hasta 65ºC y se mantendrá en solución tras enfriamiento a temperatura ambiente. No se produce precipitación cuando estas soluciones se introducen en un medio acuoso, más específicamente dentro de jugo gástrico artificial, de manera tal que el ibuprofeno puede ser rápida y completamente resorbido a partir de esta solución, El ibuprofeno se usa en una cantidad de hasta 40% de ibuprofeno. No se agrega hidróxido alcalino. En los ejemplos, se usa trihidroxiestearato de polioxietileno-(40)[y -60)]-glicerol como tensioactivo.

La Patente de EE.UU. 6.096.338 divulga un sistema soporte para un fármaco hidrófobo que comprende a) un aceite digestible, b) un tensioactivo aceptable farmacéuticamente, en el que el tensioactivo comprende un componente tensioactivo hidrófilo el cual inhibe substancialmente la lipólisis in vivo de dicho aceite digestible, y un componente tensioactivo lipófilo capaz de al menos reducir substancialmente dicho efecto inhibidor de dicho componente tensioactivo hidrófilo. Se divulga que el Miglyol® 812 es frecuentemente un aceite triglicérido de ácido graso de cadena de longitud media preferido. Puede usarse cualquier tensioactivo hidrófilo aceptable farmacéuticamente. Entre los numerosos ejemplos, se mencionan el Cremophor® EL y Cremophor® RH40 como ejemplos para el tensioactivo hidrófilo.

La Patente de EE.UU. 5.141.961 se refiere a un procedimiento para la solubilización de al menos un producto activo farmacéutico difícilmente soluble en una mezcla de polietileno glicol y polivinilpirrolidona.

La Patente WO 96/19202 divulga un sistema disolvente para la potenciación de la solubilidad del ibuprofeno que comprende como un potenciador de solubilidad del ibuprofeno aproximadamente 1% hasta 10% en peso de acetato amónico. El sistema disolvente es una solución microcoloidal incolora altamente concentrada aceptable farmacéuticamente de ibuprofeno adecuada para el llenado de geles blandos para administración oral que comprende, en base al peso de la solución incolora, al menos aproximadamente 25% en peso de ibuprofeno, aproximadamente 1% a 10% en peso de agua y aproximadamente 50% a 74% en peso de al menos un material solubilizante aceptable farmacéuticamente seleccionado entre agentes tensioactivos polietoxilados no iónicos que tienen una relación hidrófilo/lipófilo dentro del intervalo de 8 a 25, solo o en combinación con un sistema disolvente que tiene un parámetro de solubilidad dentro del intervalo de desde 8,0 y 15,0.

La Patente WO 92/20334 divulga el uso de 2-(4-isobutilfenilpropionato de S(-)-sodio (la sal de sodio de S(+)ibu- profeno) en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de inflamación, dolor y pirexia. Las composiciones de llenado líquidas comprenden de manera adecuada a) 10-80% de 2-(4-isobutilfenilpropionato de S(-)-sodio y b) 20-90% de un excipiente de éster de ácido graso que comprende uno o más ésteres de poliol y triglicéridos de ácidos grasos de aceites vegetales naturales.

La Patente WO 00/30619 divulga una solución de ibuprofeno auto-emulsificante y cápsula de gelatina blanda para uso con la misma. La solución proporciona una formulación de ibuprofeno auto-emulsificante que incluye un derivado de aceite de ricino polioxietileno e ibuprofeno, que incrementa la estabilidad, concentración, y bio-disponibilidad del ibuprofeno escasamente soluble en agua. La cantidad de derivados de aceite de ricino polioxietileno varía desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 35% en peso.

En una realización preferida de los derivados de aceite de ricino polioxietileno de la Patente WO 00/30619, los constituyentes hidrófobos comprenden aproximadamente 83% de la mezcla total siendo el componente principal ricinoletato de glicerolpolietileno glicol. El componente hidrófilo (17% aproximadamente) está constituido por polietileno glicoles y etoxilatos de glicerol.

En otra realización preferida de los derivados de aceite de ricino polioxietileno de la Patente WO 00/30619, el componente hidrófobo es aproximadamente el75% de la mezcla total. El componente hidrófobo está comprendido fundamentalmente por ésteres de ácidos grasos de glicol polietileno y ésteres de ácidos grasos de polietileno glicol. La fracción hidrófila (25% aproximadamente) está constituido por polietileno glicoles y etoxilatos de glicerol.

La cantidad de ibuprofeno en la formulación varía desde aproximadamente 33% a 38% en peso. Con el fin de prevenir la recristalización del ibuprofeno de la solución tras el enfriamiento, la Patente WO 00/30619 sugiere potenciar y estabilizar las concentraciones de la solución a temperaturas ambiente mediante la adición de agentes acomplejantes del tipo de polivinil pirrolidona (PVP) soluble.

El vehículo de suministro de fármaco de la Patente WO 00/30619 puede ser una cápsula de gelatina convencional, de dos piezas, pero más preferiblemente es una cápsula de gelatina blanda que es una cápsula de gelatina sellada herméticamente, de una pieza.

La Patente EP 0 413 171 B1 divulga agentes para el tratamiento de estados de dolor severo constituidos por cápsulas de gelatina blanda que contienen desde 30 hasta 50 partes de ibuprofeno y desde 1,5 hasta 4 partes en peso de codeína y/o sales compatibles fisiológicamente de los mismos, parcialmente disueltos y parcialmente suspendidos en 68,5 a 46 partes en peso de polioxietileno-polioxipropileno-diol o en una mezcla que comprende 30 a 76 partes en peso de polioxietileno-polioxipropileno-diol o polietilenoglicol o polipropilenoglicol y desde 7 a 40 partes en peso de un tensioactivo compatible fisiológicamente.

El Documento US-A-5.360.615 divulga un sistema disolvente de potenciación de la solubilidad de productos farmacéuticos para encapsulación, en particular, para la potenciación de la solubilidad de un agente farmacéutico ácido de tipo ibuprofeno, para producir una solución altamente concentrada adecuada para el llenado de cápsulas de gel blandas que comprende 10-80% de polietileno glicol, una cantidad de potenciación de la solubilidad de o bien ión hidróxido o bien ión hidrógeno y 1-20% en peso de agua. Preferiblemente, se usa 0,2-1,0 moles equivalentes de ión hidróxido por mol equivalente de ácido en un agente farmacéutico ácido.

La solución de ibuprofeno divulgada en la Patente de EE.UU. 5.360.615 como adecuada para el llenado de geles blandos o cápsulas...

1. Una composición aceptable farmacéuticamente para el llenado de cápsulas de cubierta dura con líquido, en base al peso total de la composición:

en la que la relación molar entre el hidróxido alcalino b) y el ibuprofeno a) es desde 0,1 hasta 0,5.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el emulsificador c) es una mezcla de aceite de ricino polioxil 35 o aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 con triglicérido caprílico/cáprico.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el derivado de aceite de ricino polioxietileno está contenido en una cantidad desde 15 hasta 35% en peso y los triglicéridos caprílico/cáprico están contenidos en una cantidad desde 12 hasta 18% en peso.

4. Una cápsula de cubierta dura farmacéutica llena de líquido que contiene una composición que comprende, en base al peso total de la composición:

en la que la relación molar entre el hidróxido alcalino b) y el ibuprofeno a) es desde 0,1 hasta 0,5.

5. Una cápsula dura farmacéutica llena de líquido que contiene una composición de acuerdo con la reivindicación 2.

6. Una cápsula dura farmacéutica llena de líquido que contiene una composición de acuerdo con la reivindi- cación 3.