Composiciones que comprenden (S)-2-amino-1-(4-clorofenil)-1-[4-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-etanol como moduladores de proteínas quinasas.

Una composición que comprende 2-amino-1-(4-cloro- fenil)-1-[4-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-etanol o una sal,

solvato, tautómero o N-óxido del mismo, al menos un 90% del cual está en la forma enantiomérica S.

Composiciones que comprenden (S)-2-amino-1-(4-clorofenil)-1-[4-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-etanol como moduladores de proteínas quinasas

La presente invención se refiere a un compuesto de aril-alquilamina que contiene pirazol que inhibe o modula la actividad de la proteína quinasa B (PKB), la proteína quinasa A (PKA), la quinasa ROCK o la quinasa p7S6K, para uso del compuesto en el tratamiento o la profilaxis de patologías o dolencias mediadas por dichas quinasas, y a las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto. Más específicamente, la invención se refiere a un enantiómero individual del 2-amino-1-(4-clorofen¡l)-1-[4-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-etanol, a las composiciones farmacéuticas que lo incluyen y a sus usos terapéuticos, así como a los métodos para su preparación y a los novedosos compuestos intermedios del procedimiento.

Antecedente de la invención

Las proteínas quinasas constituyen una amplia familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducción de la señal en el interior de la célula (Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I y II, Academic Press, San Diego, CA). Las quinasas se pueden clasificar en familias según los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etc ). Se han identificado motivos de secuencias que corresponden de una forma general a cada una de estas familias de quinasas (por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, y col., Science, 253:47-414 (1991); Hiles, y col., Cell, 7:419-429 (1992); Kunz, y col., Cell, 73:585-596 (1993); García-Bustos, y col., EMBOJ., 13:2352-2361 (1994)).

Las proteínas quinasas se pueden caracterizar por sus mecanismos de regulación. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, la autofosforilación, la trasfosforilación por otras quinasas, interacciones proteína-proteína, interacciones proteína-lípido, e interacciones proteína-polinucleótido. Una proteína quinasa individual puede regularse mediante más de un mecanismo.

Las quinasas regulan muchos procesos celulares diferentes que incluyen, pero sin limitación, la proliferación, diferenciación, apoptosis motilidad transcripción, traducción y otros procesos de señalización, añadiendo grupos fosfato a las proteínas diana. Estos acontecimientos de fosforilación actúan como interruptores moleculares de activación/desactivación que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. La fosforilación de las proteínas diana se produce en respuesta a una variedad de señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, etc.), acontecimientos del ciclo celular, estreses ambientales o nutricionales, etc. Las proteínas quinasas adecuadas funcionan en las rutas de señalización para activar o inactivar (tanto de forma directa como indirecta), por ejemplo, una enzima metabólica, proteína reguladora, receptor, proteína citoesquelética, bomba o canal de iones, o factor de transcripción. La señalización descontrolada debida a un defecto en el control de la fosforilación de proteínas se ha implicado en numerosas enfermedades, incluyendo, por ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedades y dolencias del sistema inmune, enfermedades y dolencias del sistema nervioso central, y angiogénesis.

La apoptosis o muerte celular programada es un importante proceso fisiológico que elimina las células que ya no son necesarias en el organismo. El procedimiento es importante en el crecimiento y desarrollo embriónico inicial ya que permite la descomposición controlada no necrótica, la eliminación y la recuperación de componentes celulares. La eliminación de células mediante apoptosis es también importante en el mantenimiento de la integridad cromosómica y genómica de poblaciones celulares en crecimiento. Existen varios puntos de control conocidos en el ciclo de crecimiento celular en los cuales el daño al ADN y la integridad genómica se controlan cuidadosamente. La respuesta a la detección de anomalías en dichos puntos de control es detener el crecimiento de dichas células e iniciar los procedimientos de reparación. Si el daño o las anomalías no se pueden reparar, se inicia entonces la apoptosis de las células dañadas a fin de evitar la propagación de fallos y errores. Las células cancerosas contienen consistentemente numerosas mutaciones, errores o redisposiciones en su ADN cromosómico. Se cree ampliamente que esto se produce en parte debido a que la mayoría de tumores tienen un defecto en uno o más de los procesos responsables del inicio del proceso apoptótico. Los mecanismos de control normales no pueden destruir las células cancerosas y los errores de codificación en los cromosomas o el ADN continúan propagándose. Como consecuencia, restaurar estas señales proapoptóticas o suprimir las señales de supervivencia sin regular es un medio atractivo para tratar el cáncer.

PKB

La ruta de transducción de la señal que contiene las enzimas fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), PDK1 y PKB entre otros, es conocida desde hace por mediar en el aumento de la resistencia a apoptosis o respuestas de supervivencia en muchas células. Existe una sustancial cantidad de datos que indica que esta ruta es una importante ruta de supervivencia utilizada por muchos factores de crecimiento para suprimir la apoptosis. Las enzimas de la familia PI3K se activan por una gama de factores de crecimiento y supervivencia, por ejemplo EGF, PDGF y, mediante la generación de polifosfatidilinositoles, se inicia la activación de los acontecimientos de señalización posteriores que incluyen la actividad de las quinasas PDK1 y de la proteína quinasa B (PKB) conocida también como akt. Esto es

también verdadero en tejidos hospedadores, por ejemplo, tanto en células endotellales vasculares como en neoplasias. PKB es una proteína ser/thr quinasa que consiste en un dominio quinasa junto con un dominio PH en el extremo N y un dominio regulador en el extremo C. La propia enzima PKBa¡fa (akt1) se fosforila en Thr 38 por PDK1 y en Ser 473 por PDK2, se cree ahora que está constituida a partir de la diana de rapamicina quinasa (TOR) y se asocia a la proteína rictor. La activación completa requiere la fosforilación en ambos sitios a la vez que se requiere la asociación entre PIP3 y el dominio PH para anclar la enzima a la cara citoplásmica de la membrana llpídlca proporcionando un acceso óptimo a los sustratos.

Se han sugerido al menos 1 quinasas que funcionan como una quinasa para Ser 473 incluyendo la proteína quinasa-2 (MK2) (una proteína quinasa activada por mitógeno (MAP)), quinasa unida a integrina (ILK), quinasa MAP p38, proteína cinasa Caifa (PKCalfa), PKCbeta, la quinasa-6 relacionada con NIMA (NEK6), la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), la proteína quinasa dependiente de ADN bicatenario (DNK-PK), y el producto génico mutado debido a ataxia telangiectasia (ATM). Los datos disponibles sugieren que se pueden usar sistemas múltiples en células para regular la activación de PKB. La activación completa de PKB requiere la fosforilación en ambos sitios a la vez que se requiere la asociación entre PIP3 y el dominio PH para anclar la enzima a la cara citoplásmica de la membrana lipídica proporcionando un acceso óptimo a los sustratos. Se han notificado recientemente mutaciones del dominio PH. Los autores proporcionan una evidencia directa de la implicación de AKT1 en el cáncer humano por medio de estudios estructurales, bioquímicos y biológicos y demuestran el potencial oncogénico de la mutación E17K de Akt 1. Se identificó la mutación en 5 de 61 cánceres de mama (8%), 3 de 51 (6%) cánceres colorrectales y 1 de 5 cánceres de ovario (2%) (Nature 448, 439-444 (26 de julio de 27) | doi:1.138/nature5933; Recibido el 8 de marzo de 27: Aceptado el 11 de mayo de 27: Publicado en línea el 4 de julio de 27. A transforming mutation inthe pleckstrin homology domain of AKT1 in cáncer)

Recientemente, se ha notificado que las mutaciones somáticas de la subunidad catalítica de PIK3, PIK3CA, son habituales (25-4%) entre los cánceres colorrectales, gástrico, mama, de ovario, tumores cerebrales de grado alto. Las mutaciones en PIK3CA son acontecimientos habituales que se pueden producir inicialmente en la carcinogénesis de vejiga. En carcinomas de mama invasivos, las alteraciones de PIK3CA están principalmente presentes en tumores lobulares y ductales. La ruta PI3K se activa extensamente en carcinomas endometriales, y la combinación de alteraciones PIK3CA/PTEN puede jugar un importante papel en el desarrollo de estos tumores. Los tumores activados por mutaciones de la PI3 quinasa y la pérdida de PTEN tendrán una activación... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende 2-amino-1-(4-cloro- fenil)-1-[4-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-etanol o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo, al menos un 9% del cual está en la forma enantlomérlca S.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 donde al menos un 98% está en la forma enantiomérica S.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 donde al menos un 99% está en la forma enantiomérica S.

4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el (S)-2-amino-1-(4-cloro-fenil)-1-[4-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-etanol está en la forma de una base libre o de una sal de adición de ácido.

5. Un compuesto de la fórmula (I):

o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo, donde dicho compuesto tiene una pureza enantiomérica de al menos un 9%.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde dicho compuesto tiene una pureza enantiomérica de al menos un 98%.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde dicho compuesto tiene una pureza enantiomérica de al menos un 99%.

8. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 en la forma de una base libre o una sal, solvato o tautómero del mismo.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 que es una disal formada con ácido clorhídrico.

1. Una composición farmacéutica que comprende una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9 y un portador farmacéuticamente aceptable.

11. una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9 para uso en medicina.

12. una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9 para uso en la profilaxis o el tratamiento de una patología o dolencia que se selecciona a partir de un carcinoma de la vejiga, mama, colon, de riñón, epidérmico, hígado, pulmón, de esófago, vesícula billar, de ovario, páncreas, estómago, cuello de útero, endometrio, tiroides, próstata, o piel, un tumor hematopoyétlco o linaje linfoide, un tumor hematopoyético de linaje mieloide, cáncer de tiroides folicular, un tumor efe origen mesenqulmal, un tumor del sistema nervioso central o periférico, melanoma, seminoma, teratocarclnoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoacantoma, cáncer de tiroides folicular, o sarcoma de Kaposl; cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de esófago, cáncer espinocelular y carcinomas de pulmón no mlcrocíticos.

13. El uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una cualquiera de las patologías o dolencias descritas en la reivindicación 12.