Inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53.

Compuesto de fórmula (I),**Fórmula**

una forma de N-óxido, una sal de adición o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la quem es 0 y entonces se pretende que sea un enlace directo;

n es 0 ó 2 y cuando n es 0 entonces se pretende que sea un enlace directo;

p es 1

s es 0 y entonces se pretende que sea un enlace directo;

t es 0 y entonces se pretende que sea un enlace directo;

R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno,

A es un radical seleccionado de **Fórmula**

en las que

R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquiloxilo C1-6,Z es un radical seleccionado de **Fórmula**

en la que

R6 o R7 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno.

Inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que contienen dichos compuestos que actúan como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53. Además, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de los inhibidores dados a conocer, composiciones que los comprenden y métodos de uso de los mismos, por ejemplo como medicamento.

La p53 es una proteína supresora de tumores que desempeña un papel fundamental en la regulación del equilibrio entre proliferación celular y apoptosis/detención del crecimiento celular. En condiciones normales, la semivida de p53 es muy corta y, por consiguiente, el nivel de p53 en células es bajo. Sin embargo, en respuesta al daño a ADN

celular o estrés celular (por ejemplo, activación de oncogenes, erosión de telómeros, hipoxia) , los niveles de p53 aumentan. Este aumento en los niveles de p53 conduce a la activación de la transcripción de varios genes que dirigen la célula a o bien detener el crecimiento o bien a procesos de apoptosis. Por tanto, una importante función de p53 es impedir la proliferación descontrolada de células dañadas y, por tanto, proteger el organismo frente al desarrollo de cáncer.

La MDM2 es un regulador negativo clave de la función de p53. Forma un bucle autorregulador negativo uniéndose al dominio de transactivación amino-terminal de p53 y, por tanto, MDM2 tanto inhibe la capacidad de p53 para activar la transcripción como selecciona como diana p53 para la degradación proteolítica. En condiciones normales, este bucle regulador es responsable del mantenimiento de niveles bajos de p53. Sin embargo, en tumores con p53 de tipo natural, la concentración en equilibrio de p53 activa puede aumentarse antagonizando la interacción entre MDM2 y p53. Esto dará como resultado la restauración de los efectos proapoptóticos y antiproliferativos mediados por p53 en tales células tumorales.

MDM2 es un protooncogén celular. Se ha observado la sobreexpresión de MDM2 en una gama de cánceres. MDM2 se sobreexpresa en una variedad de tumores debido a la amplificación genética o al aumento de la transcripción o traducción. El mecanismo mediante el cual la amplificación de MDM2 promueve la carcinogénesis está relacionado, al menos en parte, con su interacción con p53. En células que sobreexpresan MDM2, la función protectora de p53 está bloqueada y, por tanto, las células no pueden responder al daño al ADN o al estrés celular aumentando los niveles de p53, lo que conduce a apoptosis y/o detención del crecimiento celular. Por tanto, tras el daño al ADN y/o estrés celular, las células que sobreexpresan MDM2 tienen la libertad para seguir proliferando y adoptan un fenotipo carcinogénico. En estas condiciones, la alteración de la interacción de p53 y MDM2 liberaría la p53 y, por tanto, permitiría que funcionen las señales normales de apoptosis y/o detención del crecimiento.

MDM2 también puede tener funciones separadas además de la inhibición de p53. Por ejemplo, se ha mostrado que MDM2 interacciona directamente con el factor E2F1/DP1 de transcripción regulado por pRb. Esta interacción podría ser crucial para las actividades oncogénicas de MDM2 independientes de p53. Un dominio de E2F1 muestra una similitud llamativa con el dominio de unión a MDM2 de p53. Puesto que las interacciones de MDM2 tanto con p53 como con E2F1 se localizan en el mismo sitio de unión en MDM2, puede esperarse que los antagonistas de MDM2/p53 no solo activen p53 celular sino que también modulen actividades de E2F1, que habitualmente están 45 desreguladas en células tumorales.

Además, la eficacia terapéutica de agentes que dañan el ADN usados actualmente (quimioterapia y radioterapia) , puede estar limitada a través de la regulación negativa de p53 por MDM2. Por tanto, si se interrumpe la inhibición de p53 por retroalimentación de MDM2, un aumento de los niveles de p53 funcional aumentará la eficacia terapéutica de tales agentes restaurando la función de p53 de tipo natural que conduce a apoptosis y/o reversión de la resistencia a fármacos asociada a p53. Se demostró que combinar la inhibición de MDM2 y tratamientos que dañan el ADN in vivo conducía a efectos antitumorales sinérgicos (Vousden K.H., Cell, vol. 103, 691-694, 2000) .

Por tanto, la alteración de la interacción de MDM2 y p53 ofrece un enfoque para la intervención terapéutica en 55 tumores con p53 de tipo natural, incluso podría presentar efectos antiproliferativos en células tumorales que carecen de p53 funcional y además pueden sensibilizar células tumorigénicas para la quimioterapia y radioterapia.

Antecedentes de la invención El documento JP 11130750, publicado el 18 de mayo de 1999, describe entre otros, derivados de fenilaminocarbonilindolilo sustituidos como antagonistas de receptores de 5-HT.

El documento EP1129074 (WO 00/27819) , publicado el 18 de mayo de 2000, describe amidas del ácido antranílico como inhibidores de receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y útiles en el tratamiento de 65 trastornos angiogénicos.

El documento EP1317443 (WO 02/22599) , publicado el 21 de marzo de 2002, da a conocer derivados de aminas terciarias tricíclicos, útiles como moduladores de receptores CXCR4 o CCR5 de quimiocinas para tratar el virus de la inmunodeficiencia humana y el virus de la inmunodeficiencia felina.

El documento EP1379239 (WO 02/078639) , publicado el 10 de octubre de 2002, da a conocer N- (2ariletil) bencilaminas como antagonistas del receptor de 5-HT6.

El documento WO00/15357, publicado el 23 de marzo de 2000, proporciona derivados de piperazin-4-fenilo como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53. El documento EP1137418, publicado el 8 de junio de 2000, proporciona compuestos tricíclicos para restaurar la estabilidad conformacional de una proteína de la familia de p53.

El documento EP1443937, publicado el 22 de mayo de 2003, describe 1, 4-benzodiazepinas sustituidas y los usos de las mismas como inhibidores de las interacciones MDM2-p53.

El documento EP1458380, publicado el 26 de junio de 2003, proporciona cis-2, 4, 5-trifenil-imidazolonas que inhiben la interacción de la proteína MDM2 con péptidos similares a p53 y tienen actividad antiproliferativa.

El documento EP1519932, publicado el 15 de enero de 2004, da a conocer compuestos de bisarilsulfonamida que se unen a MDM2 y pueden usarse en la terapia contra el cáncer.

Además, la técnica anterior incluye el documento WO 03/040402. Este documento da a conocer una amplia clase de compuestos dirigidos a inhibir o alterar la interacción entre una hélice alfa de una primera proteína y una cavidad de unión a hélice alfa de una segunda proteína.

Aún existe la necesidad de moléculas pequeñas eficaces y potentes que inhiban las interacciones entre MDM2 y p53.

En cuanto a tales inhibidores, también se hace referencia al documento WO 2006/032631, que representa una solicitud de patente presentada con anterioridad, no publicada previamente.

Los compuestos de la presente invención difieren de la técnica anterior en estructura, en su actividad farmacológica y/o en la potencia farmacológica.

Descripción de la invención La presente invención proporciona compuestos, composiciones para, y métodos de, inhibir las interacciones entre MDM2 y p53 para tratar el cáncer. Además, los compuestos y las composiciones de la presente invención son útiles en la potenciación de la eficacia de la quimioterapia y radioterapia.

Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I) tal como se definen en la reivindicación 1.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautoméricas. Tales formas, aunque no indicadas explícitamente en la fórmula anterior, se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Varios términos se explican a continuación en el presente documento. A veces, estos términos se usan como tal o en términos compuestos.

Tal como se usa a continuación en el presente documento, halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo C1-6 define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2-metil-butilo, 2-metilpentilo y similares; hidroxi-alquilo C1-6 define un sustituyente hidroxilo en radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono; trihalometilo define metilo que contiene tres sustituyentes halo idénticos o diferentes, por ejemplo trifluorometilo;... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) ,

una forma de N-óxido, una sal de adición o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que m es 0 y entonces se pretende que sea un enlace directo;

n es 0 ó 2 y cuando n es 0 entonces se pretende que sea un enlace directo; p es 1

s es 0 y entonces se pretende que sea un enlace directo; t es 0 y entonces se pretende que sea un enlace directo; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno,

A es un radical seleccionado de en las que R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquiloxilo C1-6, Z es un radical seleccionado de

en la que 35 R6 o R7 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 2; o A es un radical seleccionado de (a-21) , (a-39) o (a-40) .

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, siendo el compuesto, el compuesto n.º 1, el compuesto n.º 2, el compuesto n.º 3, el compuesto n.º 4, el compuesto n.º 5 o el compuesto n.º 6

4. Compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, siendo el compuesto, el compuesto n.º 2, el compuesto n.º 3 o el compuesto n.º 5

5. Compuesto según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, para su uso como medicamento.

6. Composición farmacéutica que comprende portadores farmacéuticamente aceptables y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4.

7. Procedimiento de preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 6, en el que los portadores farmacéuticamente aceptables y un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4 se mezclan de manera íntima.

Comp. n.º 3 Comp. n.º 4

Comp. n.º 5 Comp. n.º 6

Comp. n.º 2 Comp. n.º 3

Comp. n.º 5

8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, para la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento tumoral.

9. Combinación de un agente anticancerígeno y un compuesto según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4. 20 10. Procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por

a) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un producto intermedio de fórmula (III) en la que W es un grupo saliente apropiado b) convertir un producto intermedio de fórmula (IV) en compuestos de fórmula (I) , en la que p es 1, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-a) , en presencia de hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado, o

c) hacer reaccionar un carboxaldehído apropiado de fórmula (VI) , con un producto intermedio de fórmula (V) , en presencia de un reactivo apropiado, en un disolvente adecuado,