Agente antihipertensivos benzoimidazol de doble acción.

Compuesto de fórmula I: en la que: **Fórmula**

r es 0, 1 ó 2;

Ar es un grupo seleccionado de entre: **Fórmula**

R1 se selecciona de entre -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -OCH (R1e)-COOH, tetrazol-5-ilo.

Agente antihipertensivos benzoimidazol de doble acción.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que presentan actividad antagonista de receptor de angiotensina II de tipo 1 (AT1) y actividad inhibidora de neprilisina. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a procedimientos e intermediarios para la preparación de dichos compuestos, y encuentra utilidad en métodos de utilización de dichos compuestos para el tratamiento de enfermedades tales como la hipertensión.

ESTADO DE LA TÉCNICA

El objetivo de la terapia antihipertensiva es reducir la presión sanguínea y evitar las complicaciones relacionadas con la hipertensión tales como el infarto de miocardio, el ictus y la enfermedad renal. Para los pacientes con hipertensión no complicada (es decir, sin factores de riesgo, daños a órganos diana o enfermedad cardiovascular) , se espera que la reducción de la presión sanguínea evitará el desarrollo de comorbilidades cardiovasculares y renales, condiciones que existen simultáneamente a la condición primaria en el mismo paciente. Para aquellos pacientes con factores de riesgo o comorbilidades preexistentes, la diana terapéutica es el enlentecimiento de la progresión de enfermedades comórbidas y la reducción de la mortalidad.

Los médicos generalmente prescriben terapias farmacológicas para los pacientes cuya presión sanguínea no puede controlarse adecuadamente mediante modificaciones de la dieta y/o del estilo de vida. Las clases terapéuticas utilizadas comúnmente actúan estimulando la diuresis, la inhibición adrenérgica o la vasodilatación. Con frecuencia se prescribe una combinación de fármacos, dependiendo de las comorbilidades presentes.

Existen cinco clases de fármaco comunes utilizadas para el tratamiento de la hipertensión: diuréticos, que incluyen la tiazida y diuréticos de tipo tiazida tales como la hidroclorotiazida; diuréticos del asa, tales como la furosemida, y diuréticos ahorradores de potasio, tales como el triamtereno; bloqueantes de receptores β1-adrenérgicos, tales como el succinato de metoprolol y el carvedilol; bloqueantes de los canales del calcio, tales como la amlodipina; inhibidores del enzima conversor de la angiotensina (ACE) , tales como el captopril, el benazepril, el enalapril, el enalaprilat, el lisinopril, el quinapril y el ramipril, y antagonistas de receptores AT1, también conocidos como bloqueantes de receptores de la angiotensina II de tipo 1 (ARB) , tales como el candesartán cilexetilo, el eprosartán, el irbesartán, el losartán, el olmesartán medoxomilo, el telmisartán y el valsartán. También se administran combinaciones de dichos fármacos, por ejemplo un bloqueante de los canales del calcio (amlodipina) y un inhibidor del ACE (benzapril) o un diurético (hidroclorotiazida) y un inhibidor del ACE (enalapril) . Todos estos fármacos, utilizados apropiadamente, resultan efectivos en el tratamiento de la hipertensión. Sin embargo, debe mejorarse adicionalmente tanto la eficacia como la tolerabilidad de los nuevos fármacos con diana en la hipertensión. A pesar de la disponibilidad de muchas opciones de tratamiento, el último estudio National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) demuestra que sólo aproximadamente 50% de todos los pacientes tratados con hipertensión consiguen un control adecuado de la presión sanguínea. Además, un pobre cumplimiento por parte del paciente debido a problemas de tolerabilidad de los tratamientos disponibles reduce adicionalmente el éxito del tratamiento.

Además, cada una de las clases principales de agentes antihipertensivos presenta desventajas. Los diuréticos pueden afectar adversamente al metabolismo de los lípidos y de la glucosa, y se asocian a otros efectos secundarios, incluyendo la hipotensión ortostática, la hipocalemia y la hiperuricemia. Los beta-bloqueantes pueden provocar fatiga, insomnio e impotencia, y algunos beta-bloqueantes también pueden provocar gasto cardiaco reducido y bradicardia, los cuales pueden resultar no deseables en algunos grupos de pacientes. Los bloqueantes de los canales del calcio son ampliamente utilizados, pero es discutible la efectividad con la que estos fármacos reducen los sucesos cardiacos fatales y no fatales en comparación con otras clases de fármaco. Los inhibidores del ACE pueden provocar tos, y entre los efectos secundarios más raros se incluyen erupciones, angioedema, hipercalemia e insuficiencia renal funcional. Los antagonistas de los receptores AT1 resultan igualmente efectivos como inhibidores del ACE, aunque sin la elevada prevalencia de la tos.

La neprilisina (endopeptidasa neutra, EC 3.4.24.11) (NEP) es una metalopeptidasa Zn2+ unida a la membrana endotelial presente en muchos tejidos, incluyendo el cerebro, los riñones, los pulmones, el tracto gastrointestinal, el corazón y la vasculatura periférica. La NEP es responsable de la degradación e inactivación de varios péptidos vasoactivos, tales como la bradiquinina circulante y los péptidos angiotensina, así como los péptidos natriuréticos, los cuales presentan varios efectos, entre ellos la vasodilatación y la diuresis. De esta manera, la NEP desempeña un papel importante en la homeostasis de la presión sanguínea. Los inhibidores de la NEP han sido estudiados como potenciales terapéuticos, y entre ellos se incluyen el tioríano, el candoxatril y el candoxatrilat. Además, también se han diseñado compuestos que inhiben tanto la NEP como el ACE, y entre ellos se incluyen el omapatrilat, el gempatrilat y el sampatrilat. La clase de compuestos denominada inhibidores de vasopeptidasa han sido descritos en Robl et al., Exp. Opin. Ther. Patents 9 (12) : 1665-1677, 1999.

Podría existir una oportunidad de incrementar la eficacia antihipertensiva combinando el antagonismo de receptores At1 y la inhibición de la NEP, tal como ponen de manifiesto las combinaciones de antagonista de receptores AT1/inhibidores de NEP descritas en la solicitud de patente WO nº 9213564, de Darrow et al. (Schering Corporation) , la patente US nº 2003/0144215, de Ksander et al.; Put et al., resumen presentado en el Congreso Cardiovascular Canadiense, octubre de 2004, y Gardiner et al., JPET 319:340-348, 2006, y solicitud de patente WO nº 2007/045663 (Novartis AG) , de Glasspool et al.

Recientemente, la solicitud de patente WO nº 2007/056546 (Novartis AG) , de Feng et al., ha descrito complejos de un antagonista de receptor AT1 y un inhibidor de NEP, en el que un compuesto antagonista de receptor AT1 se une no covalentemente a un compuesto inhibidor de NEP, o en el que el compuesto antagonista se une mediante unión no covalente al compuesto inhibidor.

A pesar de los avances de la técnica, sigue existiendo una necesidad de una monoterapia altamente eficaz con múltiples mecanismos de acción que conduzca a niveles de control de la presión sanguínea que actualmente sólo pueden conseguirse con la terapia de combinación. De esta manera, aunque se conocen diversos agentes antihipertensivos, y se administran en diversas combinaciones, resultaría altamente deseable proporcionar compuestos con actividad tanto antagonista de receptor AT1 como de inhibición de NEP en la misma molécula. Los compuestos que presentan ambas actividades se espera que resulten particularmente útiles como agentes terapéuticos, ya que mostrarían actividad antihipertensiva mediante dos modos de acción independientes, presentando la farmacocinética de una sola molécula.

Además, dichos compuestos de doble acción también se espera que resulten útiles en el tratamiento de una diversidad de otras enfermedades que pueden tratarse antagonizando los receptores AT1 y/o inhibiendo el enzima NEP.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona nuevos compuestos que se ha encontrado que presentan actividad antagonista de los receptores AT1 y actividad inhibidora del enzima neprilisina (NEP) . De acuerdo con lo anteriormente expuesto, se espera que los compuestos de la invención resulten útiles y ventajosos como agentes terapéuticos para el tratamiento de condiciones tales como la hipertensión y la insuficiencia cardiaca.

Un aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula I:

en la que:

r es 0, 1 ó 2; Ar es un grupo seleccionado de entre: R1 se selecciona de entre -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C (O) NH-SO2R1c, -P (O) (OH) 2, -CN, -OCH (R1e) -COOH, tetrazol-5-ilo,

R1a es H, alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, alquilén-C1-3-heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH (alquil-C1-4) OC (O) R1aa, alquilén-C0-6-morfolina,

R1aa y R1ac

es -O-alquilo-C1-6, -O-cicloalquilo-C3-7, -NR1abR1ac,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I: en la que:

r es 0, 1 ó 2; Ar es un grupo seleccionado de entre:

R1 se selecciona de entre -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C (O) NH-SO2R1c, -P (O) (OH) 2, -CN, -OCH (R1e) -COOH, tetrazol-5-ilo,

en la que R1a es H, alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, alquilén-C1-3-heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH (alquil-C14) OC (O) R1aa, alquilén-C0-6-morfolina,

R1aa y R1ac

es -O-alquilo-C1-6, -O-cicloalquilo-C3-7, -NR1abR1ac, o -CH (N-H2) CH2COOCH3; R1ab se seleccionan independientemente de entre H, alquilo-C1-6 y bencilo, o conjuntamente como - (CH2) 3-6-; R1b es R1c ó -NHC (O) R1c; R1c es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-O-R1ca, alquilén-C1-5-NR1cbR1cc, alquilén-C0-4-arilo o alquilén-C0-4-heteroarilo; R1ca es H, alquilo-C1-6 ó alquilén-C1-6-O-alquilo-C1-6; R1cb y R1cc se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-6,

o conjuntamente como - (CH2) 2-O- (CH2) 2- ó - (CH2) 2-N[C (O) CH3]- (CH2) 2-; R1d es H, R1c, -C (O) R1c ó -C (O) NHR1c; R1e es alquilo-C1-4 o arilo; n es 0, 1, 2 ó 3; cada R2 se selecciona independientemente de entre halo, -NO2, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, cicloalquilo-C3-6, -CN, -C (O) R2a, alquilén-C0-5-OR2b, alquilén-C0-5-NR2cR2d, alquilén-C0-3-arilo y alquilén-C0-3-heteroarilo; en los que R2a es H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-6, -OR2b ó -NR2cR2d; R2b es H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-6 ó alquilén-C0-1-arilo; y R2c y R2d se seleccionan independientemente de entre H, alquilo-C1-4 y alquilén-C0-1-arilo; R3 se selecciona de entre alquilo-C1-10, alquenilo-C2-10, alquinilo-C3-10, alquilén-C0-3-cicloalquilo-C37, alquenilén-C2-3-cicloalquilo-C3-7, alquinilén-C2-3-cicloalquilo-C3-7, alquilén-C0-5-NR3a-alquilén-C0-5-R3b, alquilén-C0-5O-C0-5 alquilén-R36, alquilén-C0-5-S-alquilén-C1-5-R3b y alquilén-C0-3-arilo; enlos que R3a es H, alquilo-C1-6, cicloalquiloC3-7 ó alquilén-C0-3-arilo; y R3b es H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, alquenilo-C2-4, alquinilo-C2-4 o arilo; X es alquilenoC1-12, en los que por lo menos una fracción -CH2- en el alquileno se sustituye con una fracción -NR4a-C (O) - ó -C (O) -NR4a-, en los que R4a es H, -OH o alquilo-C1-4; R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3C (O) NR5bR5c, alquilén-C0-3-NR5b-C (O) R5d, -NH-alquilén-C0-1-P (O) (OR5e) 2, alquilén-C0-3-P (O) OR5eR5f, alquilén-C0-2CHR5g-COOH, alquilén-C0-3-C (O) NR5h-CHR5i-COOH y alquilén-C0-3-S-SR5j; en los que R5a es H ó -C (O) -R5aa; R5aa es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-cicloalquilo-C3-7, -amino-cicloalquilo-C4-7, alquilén-C0-6-arilo, alquilén-C0-6-heteroarilo, alquilén-C0-6-morfolina, alquilén-C0-6-piperazín-CH3, alquilén-C0-6-piperidina, alquilén-C0-6-piperidín-CH3, CH[N (R5ab) 2]-aa, en la que aa es una cadena lateral de aminoácido, alquilén-C0-6-CH[N (R5b) 2]-R5ac, 2-pirrolidina, 2tetrahidrofurano, alquilén-C0-6-OR5ab, -O-alquilén-C0-6-arilo, alquilén-C1-2-OC (O) -alquilo-C1-6, alquilén-C1-2-OC (O) -

R5ab

alquilén-C0-6-arilo, -O-alquilén-C1-2-OC (O) O-alquilo-C1-6, alquilén-C-4-COOH ó -arilén-COOH; es independientemente H o alquilo-C1-6; R5ac es H, alquilo-C1-6, -CH2-cicloalquilo-C3-7 o -COOH; R5b es H, -OH, OC (O) R5ba, -CH2COOH, -O-bencilo, -piridilo o -OC (S) NR5bbR5bc; R5ba es H, alquilo-C1-6, arilo, -OCH2-arilo, -CH2Oarilo o -NR5bbR5bc; R5bb y R5bc se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-4; R5c es H, alquilo-C1-6 o C (O) R5ca; R5ca es alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, arilo o heteroarilo; R5d es H, alquilo-C1-4, alquilén-C0-3-arilo, -NR5daR5db, -CH2SH ó -O-alquilo-C1-6; R5da y R5db se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-4; R5e es H, alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, alquilén-C13-heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH (CH3) OC (O) R5ea,

R5ea

es -O-alquilo-C1-6, -O-cicloalquilo-C3-7, -NR5ebR5ec o -CH (NH2) CH2COOCH3; R5eb y R5ec se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-4 y alquilén-C1-3-arilo o conjuntamente - (CH2) 3-6-; R5f se selecciona de entre H, alquilo-C1-4, alquilén-C0-3-arilo, alquilén-C1-3-NR5faR5fb y alquilén-C1-3 (aril) -alquilén-C0-3-NR5faR5fb; R5fa y R5fb se seleccionan independientemente de entre H y alquilo C1-4; R5g es H, alquilo C1-6, alquilén-C1-3-arilo o -CH2-O (CH2) 2-OCH3; R5h es H o alquilo-C1-4; R5i es H, alquilo C1-4 o alquilén-C0-3-arilo y R5j es alquilo C1-6, arilo o CH2CH (NH2) COOH; R6 se selecciona de entre alquilo-C1-6, -CH2O (CH2) 2OCH3, alquilén-C1-6-O-alquilo-C1-6, alquilénC0-3-arilo, alquilén-C0-3-heteroarilo y alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7, y R7 es H o conjuntamente con R6 forma cicloalquilo-C3-8, en el que cada grupo -CH2 en - (CH2) r- se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo- C1-4 y fluoro; cada átomo de carbono en la fracción alqileno en X se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R4b y una fracción -CH2 en X puede sustituirse con un grupo seleccionado de entre cicloalquileno C3-8, -CR4d=CH- y -CH=CR4d-, en el que R4b se selecciona de entre -alquilenoC0-5-COOR4c, alquilo C1-6, alquilén-C0-1-CONH2, alquilén-C1-2-OH, alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7, 1H-indol-3-ilo, bencilo e hidroxibencilo; R4c es H o alquilo C1-4; y R4d se selecciona de entre -CH2-tiofeno y fenilo; cada alquilo y cada arilo en R1-3, R4a-ad y R5-6 se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor; cada anillo en Ar y cada arilo y heteroarilo en R1-3 y R5-6 se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre -OH, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-4, alquinilo-C2-4, -CN, halo, -O-alquilo-C1-6, -S-alquilo-C1-6, -S (O) -alquilo-C1-6, S (O) 2-alquilo-C1-4, fenilo, -NO2, -NH2, -NH-alquilo-C1-6 y -N (alquilo-C1-6) 2, en el que cada alquilo, alquenilo y alquinilo se sustituye opcionalmente con 1 a 5 átomos de flúor, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que r es 1.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar es un grupo seleccionado de entre:

y Ar se sustituye opcionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona de entre -COOH, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C (O) NH-SO2R1c, -P (O) (OH) 2, -CN, -O-CH (R1e) -COOH, tetrazol-5-ilo,

preferentemente de entre -COOH, -SO2NHR1d y tetrazol-5-ilo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es -COOR1a y R1a se selecciona de entre alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, alquilén-C1-3-heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH (alquil-C1-4) OC (O) R1aa, alquilén-C0-6-morfolina.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 0 ó 1, preferentemente en el que n es 1 y R2 se encuentra en la posición 4 del anillo benzoimidazol.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 se selecciona de entre halo, alquilo-C1-6 y alquilén-C0-5-OR2b, preferentemente de entre cloro, -CH3, -CH2F, -CF3 y -CH2OH.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona de entre alquilo-C1-10 y alquilén-C0-5-O-alquilén-C0-5-R3b y R3b es alquilo-C1-6, preferentemente alquilo-C2-5.

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es alquilén-C1-6 y una a cuatro fracciones -CH2 se sustituyen con una fracción -NR4a-C (O) - o -C (O) -NR4a, preferentemente en el que X se selecciona de entre -C (O) NH, -NHC (O) - y -CH2-NHC (O) -.

10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3C (O) NR5bR5c, alquilén-C0-3-NR5b-C (O) R5d, NH-alquilén-C0-1-P (O) (OR5e) 2, alquilén-C0-3-P (O) OR5eR5f, alquilén-C0-2

CHR5g-COOH y, alquilén-C0-3-C (O) NR5h-CHR5i-COOH; R5 es H; R5b es -OH; R5c es H; R5d es H y R5e es H.

11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3C (O) NR5bR5c, alquilén-C0-3-NR5b-C (O) R5d, -NH-alquilén-C0-1-P (O) (OR5e) 2, alquilén-C0-3-P (O) OR5eR5f y alquilén-C0-3S-SR5j; R5a es -C (O) -R5aa; R5b es H, -OC (O) R5ba, -CH2COOH, -O-bencilo, piridilo o -OC (S) NR5bbR5bc; y R5e es alquilo

C1-6, alquilén-C1-3-arilo, alquilén-C1-3-heteroarilo, cicloalquilo-C3-7 y -CH (CH3) -O-C (O) R5ea.

12. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R1 se selecciona de entre -COOH, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C (O) NH-SO2R1c, -P (O) (OH) 2, -CN, -O-CH (R1e) -COOH y tetrazol-5-ilo.

13. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R1 es -COOR1a y R1a se selecciona de entre alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, alquilén-C1-3-heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH (alquil-C1-4) OC (O) R1aa y alquilén-C0-6-morfolina.

14. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R1 es -COOR1a y R1a se selecciona de entre alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, alquilén-C1-3-heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH (alquil-C1-4) OC (O) R1aa y alquilén-C0-6-morfolina.

15. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R1 se selecciona de entre -COOH, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C (O) NH-SO2R1c, -P (O) (OH) 2, -CN, -O-CH (R1e) -COOH y tetrazol-5-ilo.

16. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 se selecciona de entre alquilo-C1-6, alquilén-C0-3-arilo y alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7.

17. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R7 es H.

18. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula Ia:

y opcionalmente además en la que: r es 1; R1 se selecciona de entre -COOR1a, -SO2NHR1d y tetrazol-5-ilo; R1a es H, alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, -CH (C1-4alquil) OC (O) R1aa, alquilén-C0-6-morfolina o R1aa es -O-alquilo-C1-6 o -O-cicloalquilo-C3-7; R1c es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-O-R1ca, alquilén-C1-5-NR1cbR1cc o alquilén-C0-4-arilo; R1ca es H, alquilo-C1-6 o alquilén-C1-6-O-alquilo-C1-6; R1cb y R1cc se seleccionan independientemente 25 de entre H y alquilo-C1-6 o conjuntamente como - (CH2) 2-O- (CH2) 2- ó - (CH2) 2-N[C (O) CH3]- (CH2) 2; R1d es -C (O) R1c ó C (O) NHR1c; n es 0 ó 1; R2 es halo, alquilo-C1-6 o alquilén-C0-5-OR2b, en el que R2b es H; R3 es alquilo-C1-10 ó alquilénC0-5-O-alquilén-C0-5-R3b y R3b es alquilo-C1-6; R5 es alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3-C (O) NR5bR5c ó alquilén-C0-3NR5b-C (O) R5d; R5a es H ó -C (O) -R5aa; R5aa es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-cicloalquilo-C3-7, aminocicloalquilo-C4-7, alquilén-C0-6-arilo, alquilén-C0-6-heteroarilo, alquilén-C0-6-morfolina, alquilén-C0-6-piperazín-CH3, alquilén-C0-630 piperidina, alquilén-C0-6-piperidín-CH3, -CH[N (R5ab) 2]-aa, en el que aa es una cadena lateral de aminoácido, alquilén

C0-6-CH[N (R5ab) 2]-R5ac, 2-pirrolidina, 2-tetrahidrofurano, alquilén-C0-6-OR5ab, alquilén-C1-2-OC (O) -alquilo-C1-6, alquilén-C1-4-COOH ó arilén-COOH; R5ab es independientemente H ó alquilo-C1-6; R5ac es H, alquilo-C1-6, -CH2-cicloalquilo-C3-7 ó -COOH; R5b es -OH; R5c es H; R5d es H o alquilo-C1-4; R6 es alquilo-C1-6, alquilén-C0-3-arilo, alquilén-C0-3-heteroarilo o alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7 y R7 es H; cada alquilo en R2 se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor; cada anillo en Ar y cada arilo y heteroarilo en R1 y R5-6 se sustituye opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo-C1-6, halo, -O-alquilo-C1-6 y -NH2, en los que cada alquilo se sustituye opcionalmente con 1 a 5 átomos de flúor.

19. Compuesto según la reivindicación 18, en el que X es -CH2-NHC (O) - o -NHC (O) - y, además, opcionalmente en el que: r es 1; R1 es -COOR1a o tetrazol-5-ilo, en el que R1a es H o alquilo-C1-6; n es 1; R2 es alquilo-C1-6; R3 es alquilo-C1-10; R5 es alquilén-C0-3-SR5a; R5a es H o -C (O) -R5aa, en el que R5aa es alquilo-C1-6; R6 se selecciona de entre alquilo-C1-6, alquilén-C0-3-arilo y alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7; y R7 es H.

20. Compuesto según la reivindicación 18, en el que X es -C (O) NH- y, además, opcionalmente en el que: r es 1; R1 se selecciona de entre -COOR1a, -SO2NHR1d y tetrazol-5-ilo; R1a es H, alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, -CH (C14alquil) OC (O) R1aa, alquilén-C0-6-morfolina, y

R1aa

es -O-alquilo-C1-6 o -O-cicloalquilo-C3-7; R1c es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-O-R1ca, alquilén-C1-5-NR1caR1cc o R1caR1cb R1cc

alquilén-C0-4-arilo; es H, alquilo-C1-6 o alquilén-C1-6-O-alquilo-C1-6; y se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-6 o conjuntamente como - (CH2) 2-O- (CH2) 2- ó - (CH2) 2-N[C (O) CH3]- (CH2) 2; R1d es -C (O) R1c ó -C (O) NHR1c; n es 0 ó 1; R2 es halo, alquilo-C1-6 o alquilén-C0-5-OR2b, y R2b es H; R3 es alquilo-C110 o alquilén-C0-5-O-alquilén-C0-5-R3b, y R3b es alquilo-C1-6; R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3C (O) NR5dR5c, y

alquilén-C0-3-NR5b-C (O) R5a; R5a es H o -C (O) -R5aa ; R5aa es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-cicloalquilo-C3-7, -aminocicloalquilo-C4-7, alquilén-C0-6-arilo, alquilén-C0-6-heteroarilo, alquilén-C0-6-morfolina, alquilén-C0-6-piperazín-CH3, alquilén-C0-6-piperidina, alquilén-C0-6-piperidín-CH3, -CH[N (R5ab) 2]-aa, en el que aa es una cadena lateral de aminoácido, alquilén-C0-6-CH[N (R5ab) 2]-R5ac, 2-pirrolidina, 2-tetrahidrofurano, alquilén-C0-6-OR5ab, alquilén-C1-2-OC (O) -alquilo-C1-6, alquilén-C1-4-COOH o -arilén-COOH; R5ab es independientemente H o alquilo-C1-6; R5ac es H, alquiloC1-6, -CH2-cicloalquilo-C3-7 o -COOH; R5b es -OH; R5c es H; R5d es H o alquilo-C1-4; R6 se selecciona de entre alquiloC1-6, alquilén-C0-3-arilo, alquilén-C0-3-heteroarilo y alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7; y R7 es H; cada alquilo en R2 se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor; cada anillo en Ar y cada arilo y heteroarilo en R1 y R5-6 se sustituye opcionalmente con 1 a 2 substituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo-C1-6, halo, -Oalquilo-C1-6 y -NH2, en el que cada alquilo se sustituye opcionalmente con 1 a 5 átomos de flúor.

21. Compuesto según la reivindicación 20, en el que: r es 1; R1 es -SO2NHR1d; R1c es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6O-R1ca, alquilén-C1-5-NR1caR1cc o alquilén-C0-4-arilo; R1ca es H, alquilo-C1-6 o alquilén-C1-6-O-alquilo-C1-6; R1cb y R1cc se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-6 o conjuntamente como - (CH2) 2-O- (CH2) 2- ó - (CH2) 2-N[C (O) CH3]- (CH2) 2-; R1d es -C (O) R1c ó -C (O) NHR1c; n es 1; R2 es alquilo-C1-6; R3 es alquilo-C1-10; R5 es alquilén-C0-3-SR5a ó alquilén-C0-3-NR5b-C (O) R5d; R5a es H o -C (O) -R5aa; R5aa es alquilo-C1-6; R5b es -OH; R5d es H; R6 es alquilo-C1-6 ó alquilén-C0-3-arilo; y R7 es H.

22. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula Ib:

y opcionalmente además en la que: r es 1; R1 es -COOR1a, en el que R1a es H o alquilo-C1-6; n es 1; R2 es alquilo-C16; R3 es alquilo-C1-10; X se selecciona de entre -CH2-NHC (O) -, -NHC (O) - ó -C (O) NH-; R5 es alquilén-C0-3-SR5a,

alquilén-C0-3-C (O) NR5bR5c y alquilén-C0-3-NR5b-C (O) R5d; R5a es H ó -C (O) -R5aa; R5aa es alquilo-C1-6; R5b es -OH; R5c es H; R5d es H o alquilo-C1-4; R6 se selecciona de entre alquilo-C1-6, alquilén-C0-3-arilo o alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7; R7 es H; el alquilo en R6 se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor, y el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con 1 átomo de halo.

23. Compuesto según la reivindicación 22, en el que X es -CH2-NHC (O) - y, además, opcionalmente en el que: r es 1; R1 es -COOR1a y R1a es H o alquilo-C1-6; n es 1; R2 es alquilo-C1-6; R3 es alquilo-C1-10; R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a o alquilén-C0-3-C (O) NR5bR5c; R5a es H o -C (O) -R5aa; R5aa es alquilo-C1-6; R5b es -OH; R5c es H; R6 se selecciona de entre alquilo-C1-6, alquilén-C0-3-arilo ó alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7; R7 es H; el alquilo en R6 se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor, y el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con 1 átomo de halo.

24. Compuesto según la reivindicación 22, en el que X es -C (O) NH- y, además, opcionalmente en el que: r es 1; R1 es -COOR1a, en el que R1a es H o alquilo-C1-6; n es 1; R2 es -alquilo-C1-6; R3 es alquilo-C1-10; R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a, -alquilén-C0-3-C (O) NR5bR5c ó alquilén-C0-3-NR5b-C (O) R5d; R5a es H o -C (O) -R5aa; R5 es alquilo-C1-6; R5b es -OH; R5c es H; R5d es H ó alquilo-C1-4; R6 se selecciona de entre alquilo-C1-6 y alquilén-C0-3-arilo; y R7 es H.

25. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula Ic:

y opcionalmente además en la que: r es 1; R1 se selecciona de entre -COOR1a y -SO2NHR1d; R1a es H ó alquilo-C1-6; R1d es -C (O) R1c; R1c es alquilo-C1-6; n es 1; R2 es alquilo-C1-6; R3 es alquilo-C1-10; X es -C (O) NH-; R5 es alquilén-C0-320 SR5a; R5a es H ó -C (O) -R5aa; R5aa es alquilo-C1-6; R6 es alquilo-C1-6 ó alquilén-C0-3-arilo; y R7 es H.

26. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula Id:

y opcionalmente además en la que: r es 1; R1 es -COOR1a y R1a es H o alquilo-C1-6; n es 1; R2 es alquilo-C1-6; R3 es alquilo-C1-10; X es -C (O) NH-; R5 es alquilén-C0-3-SR5a; R5a es H ó -C (O) -R5aa; R5aa es alquilo-C1-6; R6 es alquilo-C1-6 ó 25 alquilén-C0-3-arilo; y R7 es H.

27. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y un portador farmacéuticamente aceptable.

28. Composición farmacéutica según la reivindicación 27, que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado de entre diuréticos, bloqueantes de receptores β1-adrenérgicos, bloqueantes de los

canales del calcio, inhibidores del enzima conversor de la angiotensina, antagonistas de receptores AT1, inhibidores de la neprilisina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, prostaglandinas, agentes antilipídicos, agentes antidiabéticos, agentes antitrombóticos, inhibidores de la renina, antagonistas de receptores de la endotelina, inhibidores del enzima conversor de la endotelina, antagonistas de la aldosterona, inhibidores del enzima conversor de la angiotensina/de la neprilisina, antagonistas de receptores de la vasopresina y combinaciones de los mismos.

29. Procedimiento para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, que comprende:

(a) acoplar un compuesto de fórmula 1 con un compuesto de fórmula 2:

para producir un compuesto que presenta la fórmula:

en la que: A es -NH2 y B es -COOH o A es -COOH y B es -NH2; la suma de a y b se encuentra comprendida en el intervalo de entre 0 y 11; Ar* representa Ar-R1*, en el que R1* es R1 o una forma protegida de R1, y R5* representa R5

o una forma protegida de R5; los átomos de carbono en los grupos - (CH2) a y - (CH2) b pueden sustituirse con uno o más grupos R4b, y un grupo -CH2- en el grupo - (CH2) a o - (CH2) b puede sustituirse con cicloalquileno-C3-8, -CR4d=CHo -CH=CR4d-, y

(b) en el caso de que R1* sea una forma protegida de R1 y/o R5* sea una forma protegida de R5, la desprotección del producto de la etapa (a) produce un compuesto de fórmula I.

30. Intermediario útil en la síntesis de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, seleccionado de entre:

en los que Ar* es Ar-R1*; R1* se selecciona de entre -C (O) O-P2, -SO2O-P5, -SO2NH-P6, -P (O) (O-P7) 2, -OCH (R1e) C (O) O-P2 y tetrazol-5-il-P4; R5* se selecciona de entre alquilén-C0-3-S-P3, alquilén-C0-3-C (O) NH (O-P5) , alquilén-C0-3N (O-P5) -C (O) R5d, alquilén-C0-1-NHC (O) CH2S-P3, -NH-alquilén-C0-1-P (O) (O-P7) 2, alquilén-C0-3-P (O) (O-P7) -R5f, 25 alquilén-C0-2-CHR5g-C (O) O-P2 o alquilén-C0-3-C (O) NR5h-CHR5i-C (O) O-P2; P2 es un grupo protector de carboxi seleccionado de entre metilo, etilo, t-butilo, bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo y

difenilmetilo; P3 es un grupo protector de tiol seleccionado de entre éteres y ésteres; P4 es un grupo protector de tetrazol seleccionado de entre tritilo y difenilmetilo; P5 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de entre alquilo, sililos, ésteres, acilo aromático y arilmetilo; P6 es un grupo protector de sulfonamida seleccionado de entre los grupos t-butilo y acilo; y P7 es un grupo protector de fosfato o un grupo protector de fosfinato seleccionado de entre alquilo C1-4, arilo y arilo sustituido, y sales de los mismos.

31. Intermediario según la reivindicación 30, seleccionado de entre el grupo que comprende:

32. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para la utilización en terapia.

33. Compuesto según la reivindicación 32, para la utilización en el tratamiento de la hipertensión o la insuficiencia cardiaca.

34. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la hipertensión o la insuficiencia cardiaca.