Compuestos de 8-azabiciclo[3.2.1]octil-2-hidroxibenzamida como antagonistas de receptores opioides mu.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

R7 es hidrógeno o -CH2-R1;

R1 es alquilo C4-10, cicloalquilo C3-12, o fenilo, en el que cicloalquilo C3-12 y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos halo;

R2 está seleccionado de -C(O)R3, -C(O)NHR4, -C(O)OR5, -S(O)2R6 y -C(O)R8;

R3 es alquilo C1-6 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de -ORa, -S(O)2Rb y -C(O)Rc; R4 y R5 están cada uno independientemente alquilo C1-6 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de -ORa y -S(O)2Rb;

R6 es alquilo C1-3;

R8 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos halo;

Ra es hidrógeno o alquilo C1-3;

Rb es alquilo C1-3;

Rc está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-3 y bencilo; y

m es 1 o 2;

a condición de que cuando R7 es hidrógeno, R2 sea -C(O)R8;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos de 8-azabiciclo[3.2.1]octil-2-hidroxibenzamida como antagonistas de receptores opioides mu Antecedentes de la invención Campo de la invención La invención se refiere a compuestos de 8-azabiciclo[3.2.1]octano que son útiles como antagonistas de receptores opioides mu. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y que encuentran utilidad en procedimientos de uso de tales compuestos para tratar o mejorar afecciones médicas mediadas por actividad de receptores de opioides mu. Se proporcionan procedimientos e intermedios útiles para preparar tales compuestos.

Estado de la técnica

Se entiende generalmente que los opioides endógenos juegan un papel complejo en fisiología gastrointestinal. Los receptores opioides se expresan por todo el cuerpo, tanto en el sistema nervioso central como en las regiones periféricas, incluyendo el tracto gastrointestinal (GI) .

Los compuestos que funcionan como agonistas de receptores de opioides, de los que morfina es el ejemplo prototípico, son los pilares principales de terapia analgésica para el tratamiento de dolor de moderado a grave. Desafortunadamente, el uso de analgésicos opioides está a menudo a asociado también con efectos adversos en el tracto gastrointestinal, llamados colectivamente disfunción intestinal inducida por opioides (OBD) . OBD incluye síntomas tales como estreñimiento, vaciado gástrico disminuido, dolor abdominal e incomodidad, hinchazón, náusea y reflujo gastroesofágico. Tanto los receptores de opioides centrales, como los periféricos, están probablemente implicados en la ralentización del tracto gastrointestinal después del uso de opioides. Sin embargo, la evidencia sugiere que los receptores de opioides periféricos en el tracto gastrointestinal son principalmente responsables de los efectos adversos de opioides en función GI.

Dado que los efectos secundarios de opioides están mediados predominantemente por receptores periféricos, mientras que la analgesia es de origen central, un antagonista selectivo periféricamente puede bloquear potencialmente los efectos secundarios relacionados con el tracto GI sin interferir con los efectos centrales beneficiosos de analgesia o sin precipitar los síntomas de abstinencia del sistema nervioso central.

De los tres subtipos de receptores de opioides principales, designados mu, delta y kappa, se piensa que los analgésicos opioides más usados clínicamente actúan por medio de la activación del receptor de opioides mu para ejercer analgesia y para alterar la motilidad GI. De acuerdo con ello, se espera que antagonistas de opioides selectivos de mu periféricamente sean útiles para tratar disfunción intestinal inducida por opioides. Agentes preferidos demostrarán unión significativa a receptores opioides mu in vitro y estarán activos in vivo en modelos animales GI.

El íleo postoperatorio (POI) es un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal que tiene lugar después de cirugía abdominal o de otra cirugía. Los síntomas de POI son similares a aquellos de OBD. Además, dado que los pacientes quirúrgicos se tratan a menudo durante y después de la cirugía con analgésicos opioides, la duración de POI puede agravarse por la motilidad GI reducida con uso de opioides. Se espera que los antagonistas de opioides de mu útiles para tratar OBD sean beneficiosos en el tratamiento de POI.

Documentos WO 2004/089908, WO 2004/089909, Bioorg. and Med. Chem. Lett. 13, 2003, 1817-1820 y WO 2007/103187 describen diversos compuestos que tienen actividad farmacológica.

Sumario de la invención La invención proporciona compuestos novedosos que poseen actividad antagonista de receptor de opioides mu.

De acuerdo con ello, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) :

(I)

en la que:

R7 es hidrógeno o -CH2-R1;

R1 es alquilo C4-10, cicloalquilo C3-12, o fenilo, en el que cicloalquilo C3-12 y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos halo;

R2 está seleccionado de -C (O) R3, -C (O) NHR4, -C (O) OR5, -S (O) 2R6 y -C (O) R8;

R3 es alquilo C1-6 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de -ORa, -S (O) 2Rb y -C (O) Rc;

R4 y R5 están cada uno independientemente alquilo C1-6 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de -ORa y -S (O) 2Rb;

R6 es alquilo C1-3;

R8 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos halo,

Ra es hidrógeno o alquilo C1-3;

Rb es alquilo C1-3;

Rc está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-3 y bencilo y

m es 1 o 2;

a condición de que cuando R7 es hidrógeno, R2 es -C (O) R8; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención encuentra utilidad en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afección asociada con actividad del receptor mu opioide, por ejemplo un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal tal como disfunción intestinal inducida por opioides e íleo postoperatorio, comprendiendo el procedimiento administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o de una composición farmacéutica de la invención.

Los compuestos de la invención se pueden usar como herramientas de investigación, es decir para estudiar sistemas biológicos o muestras biológicas, o para estudiar la actividad de otros compuestos químicos. De acuerdo con ello, la invención encuentra utilidad en un procedimiento de uso de un compuesto de fórmula (I) , o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como una herramienta de investigación para estudiar un sistema biológico o muestra biológica o para descubrir nuevos compuestos que tienen actividad de receptor opioide de mu, comprendiendo el procedimiento poner en contacto un sistema biológico o una muestra biológica con un compuesto de la invención y determinar los efectos causados por el compuesto en el sistema biológico o en la muestra biológica.

En aspectos separados y distintos, la invención proporciona también procedimientos de síntesis e intermedios descritos en ellos, que son útiles para preparar compuestos de la invención.

La invención también proporciona un compuesto de la invención como se describe en el presente documento para usar en la terapia médica, así como el uso de un compuesto de la invención en la elaboración de una formulación o medicamento para tratar una enfermedad o afección asociada con actividad de receptor de opioides mu, por ejemplo un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal, en un mamífero.

Descripción detallada de la invención La invención proporciona antagonistas de receptor de opioides mu 8-azabiciclo[3.2.1]octano de fórmula (I) , o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. Los siguientes sustituyentes y valores se desean para proporcionar ejemplos representativos de diversos aspectos de esta invención. Estos valores representativos se desean para definir adicionalmente tales aspectos y no se desean para excluir otros valores o para limitar el alcance de la invención.

En un aspecto específico, R7 es hidrógeno o -CH2-R1.

En otro aspecto específico, R7 es hidrógeno.

En un aspecto específico, R7 es -CH2-R1 en el que R1 es alquilo C4-10, cicloalquilo C3-12, o fenilo, en el que cicloalquilo C3-12 y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos halo.

En otro aspecto específico, R7 es -CH2-R1 en el que R1 es alquilo C4-6, cicloalquilo C3-6, o fenilo, en el que cicloalquilo C3-6 y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos fluoro.

En otros aspectos específicos, R7 es -CH2-R1 en el que R1 es alquilo C4-6 o cicloalquilo C3-6 en el que cicloalquilo C3-6

está opcionalmente sustituido con uno o dos fluoro. Los grupos R1 representativos en este aspecto incluyen, pero no se limitan a, 1-etilpropilo, terc-butilo, ciclopentilo; ciclohexilo, fenilo, 4, 4-difluorocilohexilo, 4-fluorociclohexilo, 2, 4-difluorofenilo y similares. En todavía otro aspecto, R7 es -CH2-R1 en el que R1 es 1-etilpropilo, terc-butilo, ciclohexilo, o 4, 4-difluorociclohexilo.

En un aspecto específico, R2 está seleccionado de -C (O) R3, -C (O) NHR4, -C (O) OR5, -S (O) 2R6 y -C (O) R8.

En otro aspecto específico, R2 está seleccionado de -C (O) R3, -C (O) NHR4, -C (O) OR5 y -S (O) 2R6.

En otro aspecto específico, R2 está seleccionado de -C (O) R3, -C (O) NHR4 y -S (O) 2R6.

En un aspecto específico, R2 es -C (O) R3, en el que R3 es alquilo C1-6 sustituido con uno o dos sustituyentes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

(I)

en la que:

R7 es hidrógeno o -CH2-R1;

R1 es alquilo C4-10, cicloalquilo C3-12, o fenilo, en el que cicloalquilo C3-12 y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos halo; R2 está seleccionado de -C (O) R3, -C (O) NHR4, -C (O) OR5, -S (O) 2R6 y -C (O) R8; 10 R3 es alquilo C1-6 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de -ORa, -S (O) 2Rb y -C (O) Rc; R4 y R5 están cada uno independientemente alquilo C1-6 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de -ORa y -S (O) 2Rb;

R6 es alquilo C1-3;

R8 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos halo; 15 Ra es hidrógeno o alquilo C1-3;

Rb es alquilo C1-3;

Rc está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-3 y bencilo; y

m es 1 o 2;

a condición de que cuando R7 es hidrógeno, R2 sea -C (O) R8; 20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia) :

(Ia) en la que: 25 R2 está seleccionado de -C (O) R3, -C (O) NHR4, -C (O) OR5 y -S (O) 2R6; y R3, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C1-6 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de -ORa y -S (O) 2Rb;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto bien de la reivindicación 1 o bien de la reivindicación 2 en el que R1 es alquilo C4-6 o cicloalquilo C3-6, 30 en el que cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos fluoros.

4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que R1 es 1-etilpropilo, terc-butilo, ciclohexilo, o 4, 4-difluorociclohexilo.

5. El compuesto de la reivindicación 2 en el que el compuesto de fórmula (Ia) es un compuesto de fórmula (Ic) :

(Ic)

6. El compuesto de la reivindicación 5 en el que R3 es alquilo C1-3 sustituido con uno o dos -OH o con un -S (O) 2CH3.

7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el compuesto está seleccionado de: 3-endo- (8-{2-[ ( (S) -2, 3-dihidroxipropionil) - (2-etilbutil) -amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -2-hidroxi-benzamida; 3-endo- (8-2-[ (2-etilbutil) - (2-hidroxiacetil) amino]-etil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -2-hidroxibenzamida; 3-endo- (8-2-[ (2-etilbutil) - (2-metanosulfonilacetil) amino]etil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) -2-hidroxibenzamida;

3-endo- (8-2-[ (4, 4-difluorociclohexilmetil) - (2-hidroxiacetil) -amino]etil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -2-hidroxibenzamida; 3-endo- (8-2-[ (2, 2-dimetilpropil) - (2-hidroxiacetil) amino]-etil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -2-hidroxibenzamida; 3-endo- (8- (2-[ ( (S) -2, 3-dihidroxipropionil) - (2, 2-dimetilpropil) amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -2-hidroxibenzamida; 3-endo- (8-{2-[ciclohexilmetil- (2-hidroxiacetil) amino]-etil}-8-azabiciclo (3.2.1]oct-3-il) -2-hidroxibenzamida; 3-endo- (8-2-[ (4, 4-difluorociclohexilmetil) - ( (S) -2, 3-dihidroxi-1-oxo-propil) -amino]-etil-8-aza-biciclo (3.2.1]oct-3-il) -2-hidroxibenzamida; y

3. endo- (8-2-