Derivados de 2-aminotetralina como antagonistas del receptor de opioide mu.

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en el que

R1 es -ORa o -C(O)NRbRc;

R2, R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente C1-3 alquilo;

R5 es seleccionado entre hidrógeno, -CH2-ciclohexilo, bencilo, -CH2OH y C(O)OH; R6 es hidrógeno o C1-3 alquilo;R7 es seleccionado entre hidrógeno -C(O)R8, -C(O)NHR9, -C(S)NHR10, -S(O)2R11, y C1-6alquilo opcionalmentesustituido con -C(O)NH2, -OH, -CN, -O(CH2)2OCH3, ciclohexilo o fenilo, en el que ciclohexilo y fenilo son cada uno deellos opcionalmente sustituidos con uno o dos halo;

R8 es seleccionado entre fenilo, bencilo, C5-6cicloalquilo, furanilo, tiofenilo, y C1-6alquilo, en el que fenilo, bencilo y C5-6cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos halo o con -S(O)2NH2, y C1-6alquilo está opcionalmentesustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre -OH, -C(O)ORa, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, fenilo y -OCH2OCH3;

R9 es seleccionado entre C1-6alquilo, fenilo, bencilo y-CH2-ciclohexilo, en el que fenilo y bencilo están cada uno deellos opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, -OCH3 y -CF3;R10 es seleccionado entre C1-6alquilo, fenilo y bencilo en los que cada uno de fenilo y bencilo están opcionalmentesustituidos por uno o dos halo;

R11 es seleccionado entre C1-6alquilo, ciclohexilo y fenilo, en el que fenilo está opcionalmente sustituido por -NHC(O)CH3 o de 1 a 5 fluoro;

Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o un C1-3alquilo; y

n es 0 ó 1;

en el que los sustituyentes en los centros quirales marcados por asteriscos se encuentran en configuración trans;a condición de que cuando R1 es -ORa, entonces, como mínimo, uno de R5 y R7 no es hidrógeno o C1-6alquilo;o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Derivados de 2-aminotetralina como antagonistas del receptor de opioide mu Antecedentes de la invención Sector de la invención La invención está dirigida a derivados de amino y amido-aminotetralina y compuestos relacionados que son útiles como antagonistas del receptor mu opioide. La invención está también dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y es utilizable en procedimientos de utilización de dichos compuestos para el tratamiento o mejora de estados médicos mediados por la actividad del receptor mu opioide. Se describen procesos e intermediarios útiles para la preparación de dichos compuestos.

Estado de la técnica Se acepta en la actualidad de modo general que los opioides endógenos desempeñan un papel complejo en la fisiología gastrointestinal. Los receptores de opioides se expresan en todo el cuerpo, tanto en el sistema nervioso central como en las regiones periféricas incluyendo el tubo gastrointestinal (GI) .

Los compuestos que funcionan como agonistas en los receptores de opioides, de los cuales un ejemplo prototipo es la morfina, son las bases de la terapia de analgésicos para el tratamiento de dolor de moderado a severo. Desafortunadamente, la utilización de analgésicos opioides está asociada frecuentemente a efectos secundarios adversos en el tubo GI, colectivamente designados disfunciones del intestino inducidas por opioides (OBD) . La disfunción OBD incluye síntomas tales como estreñimiento, vaciado gástrico disminuido, dolores abdominales e incomodidad, hinchamiento, náuseas y reflujo gastroesofágico. Tanto los receptores de opioides centrales como periféricos están probablemente involucrados en la ralentización del tránsito gastrointestinal después de la utilización de opioides. No obstante, las pruebas sugieren que los receptores periféricos de opioides en el tubo GI son básicamente responsables de los efectos adversos de los opioides en la función GI.

Dado que los efectos secundarios de los opioides están mediados predominantemente por receptores periféricos, mientras que la analgesia es central en su origen, un antagonista periférico selectivo puede potencialmente bloquear efectos secundarios indeseables relacionados con GI sin interferir con los efectos centrales benéficos de los analgésicos o precipitando síntomas de retirada del sistema nervioso central.

De los tres subtipos de receptores de opioides principales designados mu, delta y kappa, la mayor parte de analgésicos opioides utilizados clínicamente se cree que actúan por vía de activación del receptor de opioide mu ejerciendo efectos analgésicos y alterando la motilidad del GI. De acuerdo con ello, los antagonistas de opioides mu periféricamente selectivos se espera que sean útiles para el tratamiento de la disfunción intestinal inducida por

opioides. Los agentes preferentes demostrarán una unión significativa a receptores de opioides mu in vitro y serán activos in vivo en modelos animales de GI. Se describen antagonistas receptores de opioides en Grundt, P. y otros,

J. Med. Chem., vol. 47, no.21 (2004) , p.5069-5075.

El íleo postoperatorio (POI) es un desorden de motilidad reducida del tubo GI que tiene lugar después de cirugía 45 abdominal o de otro tipo. Los síntomas de POI son similares a los de OBD. Además, dado que los pacientes quirúrgicos son tratados frecuentemente durante y después de la cirugía con analgésicos opioides, la duración de POI se puede combinar por la motilidad reducida de GI asociada al uso de opioides. Los antagonistas de opioides mu útiles para tratar OBD se espera, por lo tanto, que sean también beneficiosos en el tratamiento de POI.

Resumen de la invención La invención da a conocer nuevos compuestos que poseen actividad antagonista del receptor de opioide mu.

De acuerdo con ello, la invención da a conocer un compuesto de fórmula (I) : 55

en el que R1 es –ORa o –C (O) NRbRc;

R2, R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente C1-3 alquilo;

R5

es seleccionado entre hidrógeno, -CH2-ciclohexilo, bencilo, -CH2OH y C (O) OH; R6 es hidrógeno o C1-3 alquilo; R7 es seleccionado entre hidrógeno -C (O) R8, -C (O) NHR9, -C (S) NHR10, -S (O) 2R11, y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con -C (O) NH2, -OH, -CN, -O (CH2) 2OCH3, ciclohexilo o fenilo, en el que ciclohexilo y fenilo son cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con uno o dos halo; R8 es seleccionado entre fenilo, bencilo, C5-6cicloalquilo, furanilo, tiofenilo, y C1-6alquilo, en el que fenilo, bencilo y C5-6cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos halo o con -S (O) 2NH2, y C1-6alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre -OH, -C (O) ORa, -C (O) NH2, -S (O) 2CH3, fenilo y -OCH2OCH3; R9 es seleccionado entre C1-6alquilo, fenilo, bencilo y-CH2-ciclohexilo, en el que fenilo y bencilo están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, -OCH3 y -CF3; R10 es seleccionado entre C1-6alquilo, fenilo y bencilo en los que fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos halo;

R11

es seleccionado entre C1-6alquilo, ciclohexilo y fenilo, en el que fenilo está opcionalmente sustituido por -NHC (O) CH3 o con 1 a 5 fluoro; Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o C1-3alquilo; y n es 0 ó 1; en el que los sustituyentes en los centros quirales marcados por asteriscos se encuentran en configuración trans; a condición de que cuando R1 es –ORa, entonces, como mínimo, uno de R5 y R7 no es hidrógeno o C1-6alquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La invención da a conocer también una composición farmaceutica que comprende un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable..

La invención es utilizable en un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad o estado asociado con una actividad del receptor de opioide mu, por ejemplo, un desorden de motilidad reducida del tubo gastrointestinal, tal como disfunción de intestino inducida por opioides e íleo postoperatorio, comprendiendo el procedimiento la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición farmacéutica de la invención.

Los compuestos de la invención pueden ser utilizados también como herramientas de investigación, es decir, para estudiar sistemas biológicos o muestras biológicas o para estudiar la actividad de otros compuestos químicos. De acuerdo con ello, la invención también es utilizable en un procedimiento de utilización de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como herramienta de investigación para estudiar un sistema biológico o una muestra para descubrir nuevos compuestos que tienen actividad de receptor de opioide mu, comprendiendo el procedimiento el contacto de un sistema biológico o muestra con un compuesto de la invención y determinando los efectos provocados por el compuesto en el sistema biológico o en la muestra.

En aspectos separados y distintos, la invención da a conocer también procesos sintéticos e intermediarios que son útiles para preparar compuestos de la invención.

La invención facilita también un compuesto de la invención, tal como se describe en la misma, para utilización en terapia médica y es utilizable en la utilización de un compuesto de la invención en la fabricación de una formulación o medicamento para tratar una enfermedad o estado asociado con actividad de receptor de opioide mu, por ejemplo un desorden de motilidad reducida del tubo gastrointestinal en un mamífero.

Descripción detallada de la invención

La invención da a conocer antagonistas del receptor de opioide mu de fórmula (I) , sales farmacéuticamente aceptables del mismo e intermediarios para su preparación. Los siguientes sustituyentes y valores están destinados a facilitar ejemplos representativos de varios aspectos de esta invención. Estos valores representativos están destinados a definir adicionalmente dichos aspectos y no están destinados a excluir otros valores o a limitar el alcance de la invención.

En un aspecto específico, R 1 es -ORa ó -C (O) NRbRc. En otro aspecto específico, R1 es -OH ó -C (O) NH2. En otro aspecto específico adicional, R1 es -C (O) NH2. En un aspecto específico, R2, R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente C1-3alquilo. En otro aspecto específico, R2 y R3 son cada uno de ellos independientemente metilo o etilo. En otros aspectos adicionales específicos, R2 y R3 son cada uno de ellos etilo o bien R2 y R3 son cada uno de ellos metilo. En un aspecto específico, R4 es metilo. En un aspecto específico, R5 es seleccionado... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) :

en el que R1 es –ORa o –C (O) NRbRc; R2, R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente C1-3 alquilo;

R5

es seleccionado entre hidrógeno, -CH2-ciclohexilo, bencilo, -CH2OH y C (O) OH; R6 es hidrógeno o C1-3 alquilo;

R7 es seleccionado entre hidrógeno -C (O) R8, -C (O) NHR9, -C (S) NHR10, -S (O) 2R11, y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con -C (O) NH2, -OH, -CN, -O (CH2) 2OCH3, ciclohexilo o fenilo, en el que ciclohexilo y fenilo son cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con uno o dos halo; R8 es seleccionado entre fenilo, bencilo, C5-6cicloalquilo, furanilo, tiofenilo, y C1-6alquilo, en el que fenilo, bencilo y C56cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos halo o con -S (O) 2NH2, y C1-6alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre -OH, -C (O) ORa, -C (O) NH2, -S (O) 2CH3, fenilo y -OCH2OCH3; R9 es seleccionado entre C1-6alquilo, fenilo, bencilo y-CH2-ciclohexilo, en el que fenilo y bencilo están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, -OCH3 y -CF3; R10 es seleccionado entre C1-6alquilo, fenilo y bencilo en los que cada uno de fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos halo;

R11

es seleccionado entre C1-6alquilo, ciclohexilo y fenilo, en el que fenilo está opcionalmente sustituido por -NHC (O) CH3 o de 1 a 5 fluoro; Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o un C1-3alquilo; y n es 0 ó 1;

en el que los sustituyentes en los centros quirales marcados por asteriscos se encuentran en configuración trans; a condición de que cuando R1 es –ORa, entonces, como mínimo, uno de R5 y R7 no es hidrógeno o C1-6alquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R1 es –OH ó -C (O) NH2.

3. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R1 es -C (O) NH2.

4. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 y R3 son cada uno de ellos 35 independientemente metilo o etilo.

5. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 y R3 son cada uno etilo.

6. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 es metilo. 40

7. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (II) , en el que los sustituyentes en los centros quirales marcados por asteriscos se encuentran en configuración trans o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

8. Compuesto, según la reivindicación 7, en el que R1 es –OH ó -C (O) NH2; R2 y R3 son cada uno de ellos metilo o etilo; R4 es metilo; y R8 es seleccionado de entre fenilo, C5-6cicloalquilo y C1-6alquilo, en el que fenilo y C5-6cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos halo.

9. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula en el que los sustituyentes en los centros quirales marcados por asteriscos se encuentran en configuración trans o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo;

10. Compuesto de la reivindicación 9, en el que R1 es -OH o bien -C (O) NH2;

RZ y R3 son cada uno de ellos metilo o R2 y R3 son cada uno de ellos etilo; R4 es metilo; R5 es bencilo; y R6 y R7 son cada uno de ellos hidrógeno;

11. Compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:

amida del ácido trans-7-[3- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -propilamino]-6-metoxi-8, 8-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2carboxílico, amida del ácido (6S, 7S) -7-[3- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -propilaminol-6-metoxi-8, 8-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2

carboxílico, amida del ácido (6R, 7R) -7-[3- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -propilamino]-6-metoxi-8, 8-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen2-carboxílico, amida del ácido trans-7-[3- (ciclohexancarbonil-amino) -propilamino]-6-metoxi-8, 8-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2carboxílico,

amida del ácido (6S, 7S) -7-[3- (ciclohexancarbonil-amino) -propilamino]-6-metoxi-8, 8-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico, amida del ácido trans-7- (3-Benzoilamino-propilamino) -6-metoxi-8, 8-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico, amida del ácido trans-7-[3- (3, 5-difluoro-benzoilamino) -propilamino]-6-metoxi-8, 8-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2carboxílico,

amida del ácido (6S, 7S) -7- ( (S) -2-Amino-3-fenil-propilamino) -8, 8-dietil-6-metoxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2carboxílico, amida del ácido (6R, 7R) -7- ( (S) -2-Amino-3-fenil-propilamino) -8, 8-dietil-6-metoxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2carboxílico, amida del ácido trans-7-{2-