Compuestos de amonio cuaternario de utilidad como antagonistas de los receptores muscarínicos.

Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula**

en forma de sal o en forma iónica híbrida,

en donde:**Fórmula**

R1, se selecciona entre -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C1-6, -alquilen C1-3-SCH3, -cicloalquilo C3-9, yheteroarilo; R2, es un grupo arilo ó heteroarilo; R3, se selecciona entre H y -alquilen C0-1-OH; ó cuando, R1, es -cicloalquilo C3-9, R3, puede formar un eslabón doble, con el átomo de carbono, sobre el grupo - cicloalquilo C3-9; ó -CR1R2, conjuntamente, forman un grupo de la fórmula **Fórmula**

a, es 0, o un número entero de 1 a 3; cada R4, se selecciona, de una forma independiente, entre fluoro y - alquiloC1-4;

R5, se selecciona entre - alquilo C1-5 y -alquilen C0-1- cicloalquilo C3-5;

R6, se selecciona entre -alquilo C1-3, -alquilen C1-2-cicloalquilo C3-7, -alquilen C0-4-OH, - alquilen C1-2-C(O)O-alquiloC1-4, y -alquilen C1-2-C(O)NR6aR6b; en donde, R6a y R6b, se seleccionan, de una forma independiente, entre H y -alquilo C1-4; ó R6, se toma conjuntamente con R5, para formar - alquileno C3-5-;

Z se selecciona entre un eslabón, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SO2-NRZ1-, -NRZ1-SO2-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRZ1C(O)-, -C(O)NRZ1-, -NRZ2-C(O)-NRZ3-, -NRZ2-C(S)-NRZ3-, -CH(OH)-, y -C(≥N-O-RZ4)-; en donde, RZ1, seselecciona entre H y -alquilo C1-4; RZ2 y RZ3, se seleccionan, de una forma independiente, entre H, -alquilo C1-4, y -cicloalquilo C3-6, ó RZ2 y RZ3, se toman conjuntamente, para formar -alquileno C2-4- ó - alquenileno C2-3-; y RZ4, seselecciona entre -alquilo C1-4 y bencilo; y

Q, es un grupo arilo ó heteroarilo;

en donde, el cicloalquilo C3-9, en R1, y el arilo, en R2, se encuentran opcionalmente sustituidos, con 1 a 5 grupos R,independientemente seleccionados entre -alquilo C1-4 , -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, -cicloalquilo C3-6, ciano, halo, -ORa, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, y -NRbRc; en donde, cada Ra, se selecciona, de una forma independiente, entre H, -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, y -cicloalquilo C3-6; y cada Rb y Rc, se selecciona, de una formaindependiente, entre H, -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, y -cicloalquilo C3-6; en donde, el arilo, en Q, seencuentra opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos RQ, independientemente seleccionados entre halo, -alquilo C1-4,-alquilen C0-4-OH, ciano, -alquilen C0-2-COOH, -C(O)O-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4, -NH-C(O)-alquiloC1-4, -N-di-alquilo C1-4, y -N+(O)O; en donde, cada grupo alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, ycicloalquilo, en R, R3-6, Z, Q, y RQ, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de fluoro, y cada grupo -CH2- en -(CH2)1-4-, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, independientementeseleccionados -alquilo C1-2 , -OH, fluoro, y fenilo; y sales de éstos, farmacéuticamente aceptables.

Compuestos de amonio cuaternario de utilidad como antagonistas de los receptores muscarínicos ANTECEDENTES Y TRANSFONDO DE LA INVENCIÓN

SECTOR DE LA INVENCIÓN

La presente invención, se refiere a compuestos de amonio cuaternario que tienen actividad antagonista del receptor

muscarínico o anticolinérgica. La invención, se refiere, también, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a procedimientos para su preparación. Los compuestos, pueden utilizarse para tratar trastornos o desórdenes pulmonares.

ESTADO ACTUAL DE LA TÉCNICA

Los trastornos pulmonares, tales como la enfermedad obstructiva crónica (COPD – [del inglés, [chronic obstructive pulmonar y disease]-) y el asma, afectan a muchos millones de personas, en el mundo entero y, tales tipos de trastornos, son la causa principal de la morbilidad y la mortalidad. Se conoce el hecho de que, los antagonistas de los receptores muscarínicos, son de utilidad para tratar los trastornos o desórdenes respiratorios, tales como la COPD y el asma. Cuando se utilizan para tratar tales tipos de trastornos o desórdenes, los antagonistas de los receptores muscarínicos, se administran, de una forma típica, mediante inhalación. No obstante, incluso cuando se administran mediante inhalación, una cantidad significativa de los antagonistas de los receptores muscarínicos, se absorben, a menudo, al interior de la circulación sistémica, dando como resultado efectos laterales sistémicos, tales como efectos secundarios o laterales consistentes en sequedad de boca, midriasis y efectos secundarios cardiovasculares. Adicionalmente, además, muchos de los antagonistas de los receptores muscarínicos, inhalados, tienen una duración de la acción, relativamente corta, requiriendo el hecho de que, éstos, se administren varias veces por día. Tal tipo de régimen de dosificación consistente en una multi-dosificación diaria, no es únicamente inconveniente, sino que, además, crea un riesgo significativo de tratamiento inadecuado, debido a la no conformidad del paciente, con respecto al programa de dosificación frecuente requerido.

Correspondientemente en concordancia, existe una necesidad, en cuanto al hecho de poder disponer de nuevos antagonistas de receptores muscarínicos. De una forma particular, existe una necesidad en cuanto al hecho de poder disponer de antagonistas de receptores muscarínicos, que tengan una alta potencia, unos efectos secundarios sistémicos reducidos cuando se administran mediante inhalación, y una larga duración de acción, permitiendo, con ello, una dosificación de una vez al día, o incluso de una vez por semana. Adicionalmente, además, existe una necesidad en cuanto al hecho de poder disponer de antagonistas de los receptores muscarínicos, que tengan una alta afinidad para el receptor, y una larga vida media del receptor. Se espera que, tales tipos de compuestos, sean particularmente efectivos para tratar los trastornos o desórdenes pulmonares, tales como la COPD (enfermedad obstructiva crónica) y el asma, al mismo tiempo que reducir o eliminar los efectos secundarios, tales como la sequedad de boca y la constipación o restriñimiento.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención, proporciona nuevos compuestos de amonio cuaternario que tienen actividad antagonista de 45 los receptores muscarínicos o anticolinérgica. Se ha encontrado el hecho de que, los compuestos de la presente invención, poseen, entre otras propiedades, afinidad de unión para los subtipos de receptores muscarínicos hM2 y hM3, tienen unas vidas medias del receptor, más larga, tiene una gama terapéutica más amplia, o tienen una mayor potencia, en comparación con otros compuestos relacionados. Correspondientemente en concordancia, se espera que, los compuestos de la presente invención, sean de utilidad y ventajosos, como agentes terapéuticos, para tratar

los trastornos o desórdenes pulmonares.

en forma de sal o en forma iónica híbrida, en donde:

R1, se selecciona entre -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C1-6, -alquilen C1-3-SCH3, -cicloalquilo C3-9, y heteroarilo; R2, es un grupo arilo ó heteroarilo; R3, se selecciona entre H y -alquilen C0-1-OH; ó cuando, R1, es -cicloalquilo C3-9, R3, puede formar un eslabón doble, con el átomo de carbono, sobre el grupo - cicloalquilo C3-9; ó -CR1R2, conjuntamente, forman un grupo de la fórmula 65 2 5

a, es 0, o un número entero de 1 a 3; cada R4, se selecciona, de una forma independiente, entre fluoro y - alquilo C1-4; R5, se selecciona entre - alquilo C1-5 y -alquilen C0-1- cicloalquilo C3-5; R6, se selecciona entre -alquilo C1-3, -alquilen C1-2-cicloalquilo C3-7, -alquilen C0-4-OH, - alquilen C1-2-C (O) O-alquilo C1-4, y -alquilen C1-2-C (O) NR6aR6b; en donde, R6a y R6b, se seleccionan, de una forma independiente, entre H y alquilo C1-4; ó R6, se toma conjuntamente con R5, para formar - alquileno C3-5-; Z se selecciona entre un eslabón, -O-, -S-, -S (O) -, -SO2-, -SO2-NRZ1-, -NRZ1-SO2-, -C (O) -, -OC (O) -, -C (O) O-, -NRZ1C (O) -, -C (O) NRZ1-, -NRZ2-C (O) -NRZ3-, -NRZ2-C (S) -NRZ3-, -CH (OH) -, y -C (=N-O-RZ4) -; en donde, RZ1, se selecciona entre H y -alquilo C1-4; RZ2 y RZ3, se seleccionan, de una forma independiente, entre H, -alquilo C1-4, y cicloalquilo C3-6, ó RZ2 y RZ3, se toman conjuntamente, para formar -alquileno C2-4- ó – alquenileno C2-3-; y RZ4, se selecciona entre -alquilo C1-4 y bencilo; y Q, es un grupo arilo ó heteroarilo; en donde, el cicloalquilo C3-9, en R1, y el arilo, en R2, se encuentran opcionalmente sustituidos, con 1 a 5 grupos R, independientemente seleccionados entre -alquilo C1-4 , -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, -cicloalquilo C3-6, ciano, halo, -ORa, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, y -NRbRc; en donde, cada Ra, se selecciona, de una forma independiente, entre H, alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, y -cicloalquilo C3-6; y cada Rb y Rc, se selecciona, de una forma independiente, entre H, -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, y -cicloalquilo C3-6; en donde, el arilo, en Q, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos RQ, independientemente seleccionados entre halo, -alquilo C1-4,

-alquilen C0-4-OH, ciano, -alquilen C0-2-COOH, -C (O) O-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4, -NH-C (O) -alquilo C1-4, -N-di-alquilo C1-4, y -N+ (O) O; en donde, cada grupo alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, y cicloalquilo, en R, R3-6, Z, Q, y RQ, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de fluoro, y cada grupo -CH2- en - (CH2) 1-4-, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, independientemente seleccionados -alquilo C1-2 , -OH, fluoro, y fenilo; y sales de éstos, farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto de la invención, se refiere a compuestos de amonio cuaternario, que tienen la fórmula II:

Entre los compuestos de la fórmula I, son de particular interés, aquéllos que tienen una constante de disociación de inhibición (Ki) para unirse al subtipo de receptor M3, correspondiente a un valor inferior o igual a 100 nM; de una forma particular, aquéllos que tienen una Ki correspondiente a un valor inferior o igual a 10 nM; e incluso de una forma más particular, aquéllos que tienen una Ki, correspondiente a un valor inferior o igual a 1, 0 nM.

Otro aspecto de la presente invención, se refiere a una composición farmacéutica que comprende un portador o soporte farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la invención. Tales tipos de composiciones, pueden contener, de una forma opcional, otros agentes terapéuticos, tales como los agentes antiinflamatorios esteroideos (como por ejemplo, corticosteroides, agonistas del receptor º2-adrenérgico, inhibidores de fosfodiestearasa-4, y combinaciones de éstos. Correspondientemente en concordancia, en todavía otro aspecto de la invención, una composición farmacéutica, comprende un compuesto de la invención, un segundo agente activo, y un portador o soporte farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invención, pertenece a una combinación de agentes activos, que comprende un compuesto de la invención, y un segundo agente activo. El compuesto de la invención, pede formularse conjuntamente con el agente o agentes adicionales, o separadamente de éstos. Así, de 55 este modo, otro aspecto de la invención, se refiere a una combinación de composiciones farmacéuticas, comprendiendo, la combinación: una primera combinación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la invención, y un primer portador o soporte farmacéuticamente aceptable; y una segunda composición farmacéutica, que comprende un segundo agente activo, y un segundo portador o soporte, farmacéuticamente aceptable. Esta invención, se refiere, también, a un equipo, o modo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I:

en forma de sal o en forma iónica híbrida, en donde:

R1, se selecciona entre -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C1-6, -alquilen C1-3-SCH3, -cicloalquilo C3-9, y

heteroarilo; R2, es un grupo arilo ó heteroarilo; R3, se selecciona entre H y -alquilen C0-1-OH; ó cuando, R1, es -cicloalquilo C3-9, R3, puede formar un eslabón doble, con el átomo de carbono, sobre el grupo - cicloalquilo C3-9; ó -CR1R2, conjuntamente, forman un grupo de la fórmula

a, es 0, o un número entero de 1 a 3; cada R4, se selecciona, de una forma independiente, entre fluoro y - alquilo C1-4; R5, se selecciona entre - alquilo C1-5 y -alquilen C0-1- cicloalquilo C3-5; R6, se selecciona entre -alquilo C1-3, -alquilen C1-2-cicloalquilo C3-7, -alquilen C0-4-OH, - alquilen C1-2-C (O) O-alquilo C1-4, y -alquilen C1-2-C (O) NR6aR6b; en donde, R6a y R6b, se seleccionan, de una forma independiente, entre H y

alquilo C1-4; ó R6, se toma conjuntamente con R5, para formar - alquileno C3-5-; Z se selecciona entre un eslabón, -O-, -S-, -S (O) -, -SO2-, -SO2-NRZ1-, -NRZ1-SO2-, -C (O) -, -OC (O) -, -C (O) O-, -NRZ1C (O) -, -C (O) NRZ1-, -NRZ2-C (O) -NRZ3-, -NRZ2-C (S) -NRZ3-, -CH (OH) -, y -C (=N-O-RZ4) -; en donde, RZ1, se selecciona entre H y -alquilo C1-4; RZ2 y RZ3, se seleccionan, de una forma independiente, entre H, -alquilo C1-4, y cicloalquilo C3-6, ó RZ2 y RZ3, se toman conjuntamente, para formar -alquileno C2-4- ó – alquenileno C2-3-; y RZ4, se selecciona entre -alquilo C1-4 y bencilo; y Q, es un grupo arilo ó heteroarilo; en donde, el cicloalquilo C3-9, en R1, y el arilo, en R2, se encuentran opcionalmente sustituidos, con 1 a 5 grupos R, independientemente seleccionados entre -alquilo C1-4 , -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, -cicloalquilo C3-6, ciano, halo, -ORa, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, y -NRbRc; en donde, cada Ra, se selecciona, de una forma independiente, entre H,

alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, y -cicloalquilo C3-6; y cada Rb y Rc, se selecciona, de una forma independiente, entre H, -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, y -cicloalquilo C3-6; en donde, el arilo, en Q, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos RQ, independientemente seleccionados entre halo, -alquilo C1-4, -alquilen C0-4-OH, ciano, -alquilen C0-2-COOH, -C (O) O-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4, -NH-C (O) -alquilo C1-4, -N-di-alquilo C1-4, y -N+ (O) O; en donde, cada grupo alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, y

cicloalquilo, en R, R3-6, Z, Q, y RQ, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de fluoro, y cada grupo -CH2- en - (CH2) 1-4-, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, independientemente seleccionados -alquilo C1-2 , -OH, fluoro, y fenilo; y sales de éstos, farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R1, se selecciona entre –CH2-CH (CH3) 2, –CH2-CHCH 2, 50 ciclopropilo, ciclopentilo y tiofeno.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R2, es fenilo ó tiofeno.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde, fenilo, se encuentra insustituido o sustituido con 1 grupo R, 55 seleccionado entre alquilo C1-4, halo, y –ORa, en donde, Ra, es H ó –alquilo C1-4

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R3, se selecciona entre H y –OH.

6. El compuesto de la reivindicación 2, en donde, R1, es ciclopentilo, y R3, forma un doble eslabón, con el átomo de 60 carbono, en el grupo ciclopentilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, a, es 0.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, el anillo con contenido en nitrógeno, es 65 51

9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R5, es -alquilo C1-5.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R6, es -alquilo C1-3.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, Z, se selecciona entre un eslabón, -O-, y –C (O) -.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, Q, es fenilo.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde, RQ, se selecciona, de una forma independiente, entre halo,

-alquilo C1-4, -alquilen C0-4-OH, ciano, -alquilen C0-2-COOH, -C (O) O-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, y -N+ (O) O; y en donde, Q, se encuentra insustitutida o sustituida con un grupo RQ, seleccionado entre halo, -alquilo C1-4, -alquilen C0-4-OH, ciano, -alquilen C0-2-COOH, -O-alquilo C1-4, y -N+ (O) O, ó con dos grupos RQ, independientemente seleccionados entre halo, -alquilo C1-4, -alquilen C0-4-OH, –C (O) O-alquilo C1-4, y –O-alquilo C1-4.

14. El compuestos de la reivindicación 1, en donde, Q, es un grupo heteroarilo, seleccionado entre tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, benzo[1, 3]dioxolilo, indolilo, y tetrazolilo.

15. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, el engarce CH2) 0-1-N (R5R6) - (CH2) 1-4-Z-, se selecciona entre: -N (CH3) 2-CH2-, -N (CH3) 2- (CH2) 2-, -N (CH3 (CH2CH3) - (CH2) 2-, -N (CH3) 2- (CH2) 3-, -N (CH3) 2- (CH2) 4-, -N (CH3) 2-CH2

CH (fenilo) -, -N (CH3) 2-CH2-CH (OH) -, -N (CH3) 2-CH2-C (O) -, -N (CH3) 2- (CH2) 2-O-, -N (CH3) 2- (CH2) 3-O-, -N (CH3) 2- (CH2) 4-O-, -CH2-N (CH3) 2-CH2-, -CH2-N (CH3) 2- (CH2) 2-, -CH2-N (CH3) 2- (CH2) 3-, -N (CH3) (CH2CH3) - (CH2) 2-, -N (CH3)