Compuestos de diamina que tienen actividad antagonista del receptor muscarinico y agonista del receptor beta2-adrenergico.

Un compuesto de la fórmula **Fórmula**

Compuestos de diamina que tienen actividad antagonista del receptor muscarínico y agonista del receptor º2adrenérgico

ANTECEDENTES Y TRANSFONDO DE LA INVENCIÓN

Sector de la invención La presente invención, se refiere a nuevos compuestos de diamina 1que tienen actividad antagonista del receptor

muscarínico y agonista del receptor º2-adrenérgico y antagonista del receptor muscarínico. La presente invención, se refiere, también, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales tipos de compuestos, a procedimientos y a intermediarios para preparar tales tipos de compuestos. Los compuestos, encuentran utilidad como agentes broncodilatadores, para tratar trastornos pulmonares.

Estado actual de la técnica Los trastornos pulmonares, tales como el asma y la enfermedad obstructiva crónica (COPD – [del inglés, [chronic obstructive pulmonar y disease]-) , se tratan, usualmente, mediante broncodilatadores. Véase, por ejemplo, Ziedalski et al., Advances in the Management of Chronic Obstructive Pulmonar y Disease, – Avances en el control de la enfermedad obstructive crónica -, Expert Opin. Pharmacother., (2003) 4 (7) , 1063-1082; Tashkin et al., The Role of Long-Acting Bronchodilators in the Management of Stable COPD, - El rol interpretativo de los broncodilatadores que actúan durante un tiempo prologado, en el control de la COPD -, Chest, 2004: 125; 249-259; y Donohue, Therapeutic Responses in Asthma and COPD: Bronchodilators, - Respuestas terapéuticas en el Asma y en la COPD: Broncodilatadores -, Chest, 2004: 126; 125-137. Tales tipos de broncodilatadores, se administran, de una forma típica, mediante inhalación, utilizando un dispositivo inhalador que se sostiene manualmente.

Los tipos usualmente utilizados de broncodilatadores usualmente utilizados, de una forma típica, tienen actividad antagonista del receptor muscarínico (a saber, agentes anticolinérgicos) , o activad agonista del receptor º2adrenérgico (adrenorreceptor) . Más recientemente, se ha reportado sobre compuestos que tienen ambas actividades, la actividad antagonista del receptor muscarínico y la actividad agonista del receptor º2-adrenérgico (MABA – del inglés, muscarinic receptor antagonist and º2 adrenergic receptor agonist activities - ) . Así, por ejemplo, el documento de patente estadounidense US 7, 141, 671, registrado en fecha 28 de Noviembre del 2006, da a conocer compuestos de bifenilo, los cuales contienen ambas, actividad antagonista del receptor muscarínico y agonista del receptor º2-adrenérgico.

Se espera que, los compuestos MABA de actuación dual (es decir, los compuestos que tengan ambas, actividad antagonista del receptor muscarínico y actividad agonista del receptor º2-adrenérgico) , sean particularmente de utilidad para tratar trastornos pulmonares, debido al hecho de que, tales tipos de compuestos, pueden formularse y administrarse como un agente terapéutico individual, pero, una vez administrados, éstos proporcionan una broncodilatación a través de dos modos de acción, distintos, y posiblemente sinergéticos. Adicionalmente, además, los compuestos MABA, tienen el potencial para combinarse con un agente antiiflamatorio, tal como un corticosteroide inhalado (ICS) , para proporcionar una triple terapia, en un inhalador individual, mediante la utilización de únicamente dos agentes terapéuticos (MABA + ICS) .

Así, de este modo, existe una necesidad, en cuanto al hecho de poder disponer de nuevos compuestos MABA. De un forma particular, existe una necesidad en cuanto al hecho de disponer de compuestos MABA, que sean altamente efectivos, como ambos, es decir, como poseyendo una actividad antagonista del receptor muscarínico y una actividad agonista del receptor º2-adrenérgico. Adicionalmente, además, los compuestos MABA, los cuales posean una larga duración de la acción, es decir, los compuestos que proporcionan una broncodilatación 50 significativa, durante un transcurso de tiempo de por lo menos aproximadamente 24 horas, después de la administración mediante inhalación, pueden ser particularmente útiles, para tratar ciertos trastornos o desórdenes pulmonares, en donde se desea una administración de una vez al día de un agente broncodilatador.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención, se refiere a nuevos compuestos de diamina, los cuales tienen ambas actividades, actividad antagonista del receptor muscarínico, y actividad agonista del receptor º2-adrenérgico. Tales tipos de compuestos, producen una broncodilatación, cuando se administran a un mamífero, mediante inhalación. Se ha encontrado que, los compuestos de la presente invención, poseen una larga duración de acción, como por ejemplo, para producir una 60 broncodilatación, durante por lo menos un transcurso de tiempo de 24 horas, después de la administración. Correspondientemente en concordancia, se espera que, los compuestos de la presente invención, sean de utilidad y ventajosos como agentes terapéuticos, para tratar trastornos pulmonares.

La invención, proporciona un compuesto de la fórmula Ia 2

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

en donde, Y, es un grupo de la formula (a)

e Y, se encuentra unida, en la posición 3 ó 4 del anillo de fenileno, con relación al grupo –CH2 (CR5R6) e; X, se selecciona entre -C (O) NH- y -NHC (O) -; Ar1, se selecciona de entre fen-1, 3-ileno y fen-1, 4-ileno, en donde, el grupo fenileno, se encuentra sustituido o insustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados, de una forma independiente, de entre alquilo C1-3, -O- (alquilo C13) , y halo; cada R1, se selecciona, de una forma independiente, de entre alquilo C1-3, -O- (alquilo C1-3) , hidroxilo y halo; cada R2, se selecciona, de una forma independiente, de entre alquilo C1-3, -O- (alquilo C1-3) y halo;

cada R3, se selecciona, de una forma independiente, de entre alquilo C1-3; ó dos grupos R3, se encuentran unidos, para formar alquileno C1-3, alquenileno C1-3, u oxiran-2, 3-diílo; cada R4, se selecciona, de una forma independiente, de entre alquilo C1-3, -O- (alquilo C1-3) , y halo; R5, se selecciona de entre hidrógeno, metilo y etilo; R6, se selecciona de entre hidrógeno, metilo y etilo; Ra, se selecciona entre alquilo C1-6; a, es 0, 1, 2, ó 3; b, es 0, 1, 2 ó 3; c, es 0, 1, 2, 3, ó 4; d, es 0, 1, 2 ó 3;

e, es 0 ó 1; n, es 0 ó 1; p, es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; con la condición de que, cuando n es 0, p es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; q, es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

o una sal de éstos, farmacéuticamente aceptable.

Tal y como se utiliza en la parte que sigue de este documento, la frase “compuesto de la fórmula I”, significa un compuesto de la fórmula I, ó una sal de éste, farmacéuticamente aceptable, es decir, esta frase, significa un compuesto de la fórmula I, en una forma de base libre, o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, a 55 menos de que se indique de otro modo; y de una forma similar, con “compuesto de la fórmula Ia”.

En otro de sus aspectos, la presente invención, se refiere a una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto de la fórmula Ia; (b) un portador o soporte, farmacéuticamente aceptable. Ese aspecto de la invención, incluye, por ejemplo, composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración mediante inhalación.

En todavía otro de sus aspectos, la presente invención, se refiere a una composición que comprende (a) , un compuesto de la fórmula Ia, y (b) , un agente antiinflamatorio esteroideo, (como por ejemplo, un corticosteroide) . El término “agente anti-inflamatorio esteroideo”, tal y como se utiliza aquí, en este documento, incluye sales farmacéuticamente aceptables y / o solvatos, de tales agentes, a menos de que se indique de otra forma. La 65 presente invención, se refiere, también, a una composición farmacéutica, la cual comprende (a) un compuesto de la 3

fórmula Ia; (b) un agente anti-inflamatorio no esteroideo; y c) un portador o soporte, farmacéuticamente aceptable. Estos aspectos de la invención, incluyen, por ejemplo, a composiciones apropiadas para la administración mediante inhalación. En una forma particular de presentación, el agente anti-inflamatorio esteroideo, es un corticosteroide (como por ejemplo, un glucocorticoide) , tal como un propionato de fluticasona, o un solvato de éste, o fluorato de fluticasona, o solvato de ésta.

La invención, encuentra utilidad en un procedimiento para tratar un trastorno o desorden pulmonar, el cualcomprende la administración de un compuesto de fórmula I, al paciente. Éste incluye, por ejemplo, tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o asma. Son también de utilidad los procedimientos en los cuales se administra... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula

2. Un compuesto, según se reivindica en la formulación 1, el cual es 1- (2-{[4- (4-{