Forma cristalina de un compuesto 4-[2-(2-fluorofenoximetil)fenil]piperidina.

Una sal cristalina de clorhidrato de 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]-piperidina,

que se caracteriza por unadifracción de rayos X de polvo que comprende picos de difracción a valores de 2θ de 4,44±0.20, 10,22±0.20,17,16±0.20, y 21,78±0.20.

Forma cristalina de un compuesto 4-[2- (2-fluorofenoximetil) fenil]piperidina Antecedentes de la invención Área de la invención La presente invención está relacionada con una nueva forma cristalina de un compuesto 4-[2- (2fluorofenoximetil) fenil]piperidina, que posee actividad como inhibidor de la recaptación de serotonina (5-HT) y norepinefrina (NE) . Esta invención también está relacionada con composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina. Se describen los procesos e intermediarios para la preparación de la forma cristalina, y los métodos para la utilización de tales compuestos en el tratamiento de un trastorno doloroso, como el dolor neuropático, y otros alimentos.

Estado de la materia El dolor es una sensación desagradable y una experiencia emocional asociada con el daño en los tejidos, ya sea real o potencial, o descrito en términos de dicho daño (terminología del dolor de la International Association for the Study of Pain (IASP) ) . El dolor crónico persiste más allá del dolor agudo o más allá del tiempo previsto de curación de una herida (American Pain Society. "Pain Control in the Primar y Care Setting." 2006:15) . El dolor neuropático es un dolor que se inicia o causado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso. El dolor periférico neuropático ocurre cuando la lesión o disfunción afecta el sistema nervioso periférico y el dolor neuropático central cuando la lesión o disfunción afecta el sistema nervioso central (IASP) .

Actualmente se utilizan varios tipos de agentes terapéuticos para tratar el dolor neuropático, lo que incluye por ejemplo, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina, ligandos de los canales de calcio (por ejemplo, gabapentina y pregabalina) , lidocaína tópica y agonistas opioides (por ejemplo, morfina, oxicodona, metadona, levoríanol y tramadol) .

La WO 2004/087155 describe ciertos inhibidores de la recaptación de norepinefrina y sales de los mismos.

La 4-[2- (2-fluorofenoximetil) fenil]piperidina, descrita aquí, inhibe la recaptación de la serotonina y de la norepinefrina mediante la unión a los transportadores de la serotonina y de la norepinefrina. Cuando se preparan compuestos para el almacenamiento a largo plazo y cuando se preparan composiciones y formulaciones farmacéuticas, a menudo es deseable tener una forma cristalina del agente terapéutico que no es ni higroscópico ni delicuescente. También es una ventaja tener una forma cristalina que posea un punto de fusión relativamente alto (es decir, superior a alrededor de 150°C) , que permite procesar al material, por ejemplo, micronización sin una descomposición significativa. Por lo tanto, existe una necesidad de una forma estable, no delicuescente de 4-[2- (2, 4, 6trifluorofenoximetil) fenil]piperidina que posee un nivel aceptable de higroscopicidad y un punto de fusión relativamente alto.

Resumen de la invención La presente invención está relacionada con una sal de clorhidrato cristalina de 4-[2- (2, 4, 6trifluorofenoximetil) fenil]piperidina.

Un aspecto de la invención está relacionado con procesos para preparar una sal de clorhidrato cristalina de 4-[2 (2, 4, 6-trifluorofenoximetil) fenil]piperidina. En una realización, un proceso para preparar una sal de clorhidrato cristalina de 4-[2- (2, 4, 6-trifluorofenoximetil) fenil]piperidina comprende los pasos de: a) tratar una sal de clorhidrato cristalina de 4-[2- (2, 4, 6-trifluorofenoximetil) fenil]piperidina con acetato de etilo y etanol hasta completar la disolución; b) enfriar para realizar la cristalización; c) aislar los sólidos resultantes para proporcionar la sal de clorhidrato cristalina de la invención. En otra realización, esta sal de clorhidrato cristalina de se d) trata además con isopropanol y agua hasta completar la disolución; e) enfriar para realizar la cristalización; y f) aislar los sólidos resultantes para proporcionar la sal de clorhidrato cristalina de la invención.

Otro aspecto de la invención está relacionado con un proceso para purificar 4-[2- (2, 4, 6trifluorofenoximetil) fenil]piperidina. En una realización, este proceso comprende la formación de una sal de clorhidrato cristalina de 4-[2- (2, 4, 6-fluorofenoximetil) fenil]piperidina.

Un aspecto de la invención está relacionado con una composición farmacéutica que comprende un transportador farmacéuticamente aceptable y una sal de clorhidrato cristalina de 4-[2- (2, 4, 6-trifluorofenoximetil) fenil]piperidina. Dichas composiciones pueden contener opcionalmente otros agentes activos como agentes contra el Alzheimer, anticonvulsivos, antidepresivos, agentes contra el Parkinson, inhibidores duales de la recaptación de serotoninanorepinefrina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la recaptación de la norepinefrina, agonistas

opioides, antagonistas opioides, inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, bloqueadores de los canales de sodio, simpaticolíticos, y combinaciones de los mismos. De acuerdo con esto, en aún otro aspecto de la invención, una composición farmacéutica comprende la sal cristalina de la invención, un segundo agente activo, y un transportador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención está relacionado con una combinación de agentes activos, que comprende la sal cristalina de la invención y un segundo agente activo. La sal cristalina de la invención puede formularse junto o de forma separada de uno o varios agentes adicionales. Cuando se formula de forma separada, puede incluirse un transportador farmacéuticamente aceptable con los agentes adicionales. Así, otro aspecto de la invención está relacionada con una combinación de composiciones farmacéuticas, la combinación comprende: una primera composición farmacéutica comprende la sal cristalina de la invención y un primer transportador farmacéuticamente aceptable; y una segunda composición farmacéutica que comprende un segundo agente activo y un segundo transportador farmacéuticamente aceptable. La invención puede utilizarse en forma de un equipo que contiene dichas composiciones farmacéuticas, por ejemplo en la que la primera y segunda composición farmacéutica son composiciones farmacéuticas separadas.

4. [2- (2, 4, 6-trifluorofenoximetil) fenil]piperidina posee actividad inhibidora de la recaptación de serotonina y actividad inhibidora de la recaptación de norepinefrina. La sal de clorhidrato cristalina de este compuesto se espera que tenga la misma actividad y por lo tanto la misma utilidad que un agente terapéutico para el tratamiento de pacientes que sufren de una enfermedad o trastorno que es tratado por la inhibición de la serotonina y/o el transportador de norepinefrina. Así, la invención encuentra utilidad en un método de tratamiento de: un trastorno de dolor, como dolor neuropático o fibromialgia, trastorno depresivo, tales como depresión mayor; un trastorno afectivo, tal como un trastorno de ansiedad; trastorno por déficit de atención con hiperactividad, un trastorno cognitivo tal como la demencia; incontinencia urinaria por estrés, síndrome de fatiga crónica, obesidad, o los síntomas vasomotores asociados con la menopausia, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto cristalino de la invención.

Otro aspecto de la invención se refiere al compuesto cristalino de la invención para utilizar en terapia. Puede ser utilizado en la fabricación de medicamentos, especialmente para la fabricación de medicamentos útiles para el tratamiento de trastornos de dolor, trastornos depresivos, trastornos afectivos, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos cognitivos, incontinencia urinaria por estrés, para la inhibición de la recaptación de serotonina en un mamífero, o para la inhibición de la recaptación de norepinefrina en un mamífero. Otros aspectos y realizaciones de la invención se describen en el presente documento.

Breve descripción de las figuras

Varios aspectos de la presente invención se ilustran mediante referencia a los dibujos adjuntos.

La figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos x de polvo (PXRD) de la sal cristalina de clorhidrato de 4-[2 (2, 4, 6-trifluorofenoximetil) fenil]piperidina. La figura. 2 muestra un termógrafo de calorimetría diferencial de barrido (DSC) y un análisis térmogravimétrico de trazas (TGA) . La figura. 3 muestra un perfil de dinámica de absorción de humedad (DMS) . La figura. 4 es una imagen micrográfica. La figura. 5 es una imagen microscópica de una unidad de cristal.

Descripción detallada de la invención Esta invención proporciona una sal cristalina de clorhidrato de 4-[2- (2, 4, 6-trifluorofenoximetil) fenil]piperidina. Sorprendentemente,... [Seguir leyendo]

1. Una sal cristalina de clorhidrato de 4-[2- (2, 4, 6-trifluorofenoximetil) fenil]-piperidina, que se caracteriza por una difracción de rayos X de polvo que comprende picos de difracción a valores de 28 de 4, 44±0.20, 10, 22±0.20, 17, 16±0.20, y 21, 78±0.20.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que se caracteriza por tener uno o más picos de difracción adicionales a valores de 28 seleccionados de 8, 11±0, 20, 13, 18±0.20, 16, 06±0.20, 18, 38±0.20, 23, 76±0.20, 26, 32±0.20, 27, 24±0.20, 29, 60±0.20, y 31, 94±0.20.

3. El compuesto de la reivindicación 1, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo en el que las posiciones de los picos están sustancialmente de acuerdo con las posiciones de los picos del patrón que se muestra en la figura. 1.

4. El compuesto de la reivindicación 1, que se caracteriza por una traza de calorimetría de barrido diferencial que tiene un punto de fusión de aproximadamente 196, 9 ° C.

5. El compuesto de la reivindicación 1, que se caracteriza por una traza de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente de acuerdo con la que se muestra en la figura. 2.

6. Una composición farmacéutica que comprende un transportador farmacéuticamente aceptable y el compuesto cristalino de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. La composición de la reivindicación 6, que comprende además un agente terapéutico secundario de entre agentes contra el Alzheimer, anticonvulsivos, antidepresivos, agentes contra el Parkinson, inhibidores duales de la recaptación de serotonina y norepinefrina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la recaptación de norepinefrina, agonistas opioides, antagonistas opioides, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, bloqueadores de los canales de sodio, simpaticolíticos, y combinaciones de los mismos.

8. Un procedimiento para preparar la sal del clorhidrato cristalina de la reivindicación 1, que comprende el paso de:

a) tratar una sal de clorhidrato de 4-[2- (2, 4, 6-trifluorofenoximetil) fenil]piperidina con acetato de etilo y etanol hasta la disolución completa; b) enfriar para efectuar la cristalización; y c) aislar los sólidos resultantes para proporcionar la sal de clorhidrato cristalina de la reivindicación 1.

9. El proceso de la reivindicación 8, que comprende además los pasos de:

d) tratar la sal del clorhidrato cristalino con isopropanol y agua para completar la disolución; e) enfriar para efectuar la fijación del cristal; y f) aislar los sólidos resultantes para proporcionar la sal de clorhidrato cristalina de la reivindicación 1.

10. Un procedimiento para purificar 4-[2- (2, 4, 6-trifluorofenoximetil) fenil]piperidina que comprende formar la sal de clorhidrato cristalino de la reivindicación 1.

11. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para utilizar en terapia.

12. Un compuesto como el que se reivindica en la reivindicación 11, para utilizar en el tratamiento de un trastorno del dolor, un trastorno depresivo, un trastorno afectivo, un trastorno por déficit de atención con hiperactividad, un trastorno cognitivo, incontinencia urinaria por esfuerzo, síndrome de fatiga crónica, obesidad, , y los síntomas vasomotores asociados a la menopausia.

13. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 11, para utilizar en el tratamiento del trastorno del dolor.

14. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 13, para utilizar cuando el trastorno del dolor es dolor neuropático o fibromialgia.

15. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 11, para utilizar en el tratamiento crónico del dolor lumbar u osteoartritis.