Formas cristalinas de un compuesto de 8-azabiciclo[3.2.1]octano.

Una forma de sal cristalina, la cual es la sal del sulfato de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-2,

3-dihidroxi-propionil)amino]etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida, o un solvato de ésta.

Formas cristalinas de un compuesto de 8-azabiciclo[3.2.1]octano ANTECEDENTES Y TRANSFONDO DE LA INVENCIÓN

Sector de la invención La presente invención, se refiere a formas de sales cristalinas de un 8-azabiciclo[3.2.1]octano, dirigido a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos cristalinos, refiriéndose a procedimientos de utilización de dichos tales tipos de compuestos, para el tratamiento o la mejora de las condiciones médica mediatizadas mediante un receptor opioide mu, y dirigiéndose a procedimientos de utilidad par la preparación de tales tipos de compuestos.

Estado actual de la técnica Las solicitudes de patente estadounidense US usualmente asignadas, con el número provisional 60/777.962, registrada en fecha 1 de Marzo del 2006, y con el número provisional US 60/841.028, registrada en fecha 30 de Agosto del 2005, y la solicitud de patente estadounidense, con en número de serie 11/711.961, dan a conocer compuestos de 8-azabiciclo[3.2.1]octano, los cuales son antagonistas de los receptores opioides mu, los cuales se espera que sean de utilidad, para el tratamiento o mejoramiento de condiciones médicas, mediante la actividad del receptor opioide mu. De una forma particular, el compuesto consistente en el sulfato de 3-endo- (8-{2-[ciclohexilmetil ( (S) -2, 3-dihidroxipropionil) amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) benzamida, se da a conocer, de una forma específica, en estas solicitudes, como demostrando tener una actividad antagonista de los receptores opioides mu.

La estructura química de la 3-endo- (8-{2-[ciclohexilmetil- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propionil) amino]etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct3-il) benzamida (a la cual se le hará referencia, en la parte que sigue de este documento, como compuesto 1) , se muestra abajo, a continuación:

–

Con objeto de utilizar este compuesto de una forma efectiva, como un agente terapéutico, sería deseable el tener una forma de sal en estado sólido, la cual pueda fabricarse fácilmente, y que tenga una estabilidad química y física aceptable. Así, por ejemplo, sería altamente deseable, el hecho de disponer de una forma de sal que sea térmicamente estable, por ejemplo, a unas temperaturas que excedan de un valor correspondiente a 175°C, o que excedan de una valor correspondiente a aproximadamente 180°C, y que no sea ni higroscópico ni deliquescente, facilitando, con ello, el procesado y el almacenamiento del material. Se prefieren, de una forma general, los sólidos cristalinos, frente a las formas amorías, con objeto de mejorar la pureza y la estabilidad del producto fabricado.

Las formas de sales no cristalinas, del compuesto 1, se han reportado anteriormente. Correspondientemente en concordancia, existe una necesidad en cuanto al hecho de poder disponer de una forma de sal cristalina y que sea estable, del compuesto 1, la cual, ni sea higroscópica, ni tampoco sea delicuescente, y que exhiba una estabilidad térmica favorable.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención, proporciona una sal de sulfato de la 3-endo- (8-{2-[ciclohexilmetil- ( (S) -2, 3-dihidroxipropionil) amino]etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) benzamida o un solvato de ésta. En un aspecto, la forma de sal cristalina de la presente invención, es una sal cristalina, consistente en un sulfato, del compuesto de la fórmula 1. En otro aspecto, la forma de sal cristalina del compuesto de la invención, es un hidrato cristalino (forma cristalina hidratada) de la sal de sulfato del compuesto 1.

De una forma sorprendente, se ha encontrado que, la sal de sulfato cristalina de la presente invención, no exhibe eventos térmicos significativos, por debajo de la temperatura de fusión, a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde los aproximadamente 190 hasta los aproximadamente 205°C, y que exhibe un cambio de peso de menos de un porcentaje del 0, 3%, cuando se expone a una humedad relativa correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes situados entre aproximadamente un 2% y aproximadamente un 90%, a la temperatura ambiente.

Entre otros usos, se espera que, las formas de sal cristalinas de la presente invención, sean de utilidad para la preparación de composiciones farmacéuticas para tratar o mejorar las condiciones médicas mediatizadas por actividad del receptor opioide mu. Correspondientemente en concordancia, en otro de sus aspectos, la presente invención, proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un portador o soporte farmacéuticamente aceptable, y un sal de sulfato cristalina de la 3-endo- (8-{2-[ciclohexilmetil- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propionil) amino]etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) benzamida, o un solvato de ésta.

Se da también a conocer, un procedimiento para tratar o mejorar una enfermedad o condición mejorada, mediante el tratamiento de un antagonista del receptor opioide mu, como por ejemplo, un trastorno o desorden de motilidad reducida del tracto gastrointestinal, comprendiendo, el procedimiento, la administración, al mamífero, de una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de sulfato cristalina de la 3-endo- (8-{2-[ciclohexilmetil- ( (S) -2, 3dihidroxi-propionil) amino]etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) benzamida, o un solvato de ésta.

Se da también a conocer, un procedimiento para tratar una disfunción del intestino, o íleos post-operatorios, comprendiendo, el procedimiento, la administración, al mamífero, de una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de sulfato cristalina de la 3-endo- (8-{2-[ciclohexilmetil- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propionil) amino]etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) benzamida, o un solvato de ésta.

En otro aspecto, la invención, proporciona un procedimiento para preparar un sal de sulfato cristalina de la invención, comprendiendo, el procedimiento, poner en contacto la 3-endo- (8-{2-[ciclohexilmetil- ( (S) -2, 3-dihidroxipropionil) amino]etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) benzamida, con ácido sulfúrico, para formar una mezcla de reacción, y aislar la sal de sulfato cristalina, de la mezcla de reacción.

La invención, proporciona un procedimiento adicional para preparar una sal de sulfato, comprendiendo, el procedimiento, dispersar un hidrato cristalino (forma cristalina hidratada) de la sal de sulfato de la 3-endo- (8-{2[ciclohexilmetil- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propionil) amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) benzamida, en un diluyente que comprende metanol, para formar una mezcla de reacción, y asilar la sal de sulfato cristalina, de la mezcla de reacción.

En todavía otro de sus aspectos, la presente invención, proporciona un procedimiento para preparar una sal de sulfato, cristalina, del compuesto 1, comprendiendo, el procedimiento, (a) contactar un precursor protegido del compuesto 1, en el cual los grupos hidroxi, se encuentran protegidos, con ácido sulfúrico, para formar una primera mezcla de reacción;

(b) aislar una sal de sulfato sólida, de grado intermediario, del compuesto 1, de la primera mezcla de reacción; (c) dispersar la sal de sulfato, sólida, de grado intermediario, en un diluyente que comprende metanol, para formar una segunda mezcla de reacción; y (d) aislar la sal de sulfato cristalina, de la segunda mezcla de reacción.

En un aspecto relacionado con la composición, la invención, proporciona el aducto consistente en el bisulfito del éster bencílico del ácido N-ciclohexilmetil- (2-oxoetil) -carbámico, el cual es de utilidad para la preparación del precursor protegido del compuesto 1, al que se ha hecho referencia anteriormente, arriba.

La invención, proporciona, también, una sal de sulfato, cristalina, de la invención, tal y como ésta se describe aquí, en este documento, para su uso en la terapia o como un medicamento, así como también al uso de una sal de sulfato, cristalina, de la invención, en la fabricación de un medicamento, especialmente, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o desorden asociado con la actividad del receptor opioide mu, en un mamífero.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LOS DIBUJOS

Varios aspectos de la presente invención, se ilustran mediante referencias a los dibujos de acompañamiento.

La figura 1, muestra un modelo patrón de difracción de los rayos x, en el material en polvo (XRPD) , de una sal de sulfato cristalina de la 3-endo- (8- (2-[ciclohexilmetil- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propionil) anino]etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3il) benzamida de la invención.

La figura 2, muestra un trazo de calorimetría de exploración diferencial (DSC) , (eje vertical del lado derecho) , y un análisis gravimétrico térmico (TGA) (eje vertical del lado izquierdo) para una sal de sulfato cristalino de la 3-endo- (8 (2-[ciclohexilmetil- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propionil) amino]etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)... [Seguir leyendo]

1. Una forma de sal cristalina, la cual es la sal del sulfato de 3-endo- (8-{2-[ciclohexilmetil- ( (S) -2, 3-dihidroxipropionil) amino]etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) benzamida, o un solvato de ésta.

2. La forma de sal cristalina de la reivindicación 1, en donde, la forma de sal cristalina, es una sal de sulfato cristalino.

3. La forma de sal cristalina de la reivindicación 2, en donde, la forma de sal cristalina, se caracteriza por un modelo patrón de difracción de rayos x, de la materia en polvo, que tiene uno o más picos de de difracción, a valores de 2θ, seleccionados de entre 6, 58±0, 20, 7, 52±0, 20, 9, 35±0, 20, 14, 69±0, 20, 16, 01±0, 20, 17, 45±0, 20, 17, 99±0, 20, 18, 62±0, 20, 19, 76±0, 20, 21, 11±0, 20, 22, 07±0, 20, 23, 18±0, 20, 23, 74±0, 20, 24, 56±0, 20, 25, 63±0, 20, 26, 45±0, 20, 27, 86±0, 20, 28, 31±0, 20, 29, 54±0, 20, 30, 59±0, 20, 31, 58±0, 20, 33, 89±0, 20, y 36, 02±0, 20.

4. La forma de sal cristalina de la reivindicación 3, en donde, el modelo patrón de difracción de rayos x, de la materia en polvo, comprende dos o más picos de difracción, a valores de 2θ, seleccionados de entre 14, 69±0, 20, 16, 01±0, 20, 21, 11±0, 20, 22, 07±0, 20, y 23, 18±0, 20.

5. La forma de sal cristalina de la reivindicación 2, en donde, la forma de sal cristalina, se caracteriza por un modelo patrón de difracción de rayos x, de la materia en polvo, en el cual, las posiciones pico, se encuentran substancialmente en concordancia con las posiciones pico del modelo patrón que se muestra en la figura 1.

6. La forma de sal cristalina de la reivindicación 2, en donde, la forma de sal cristalina, se caracteriza por un trazo de calorimetría de exploración diferencial, registrado a una tasa de calentamiento de 10° por minuto, la cual muestra un máximo, en el flujo de calor endotérmico, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 190°C hasta aproximadamente 205°C.

7. La forma de sal cristalina de la reivindicación 2, en donde, la forma de sal cristalina, se caracteriza por un trazo de calorimetría de exploración diferencial, substancialmente en concordancia con el que se muestra en la figura 2.

8. La forma de sal cristalina de la reivindicación 1, en donde, la forma de sal cristalina, es un hidrato (forma hidratada) de un sal de sulfato.

9. La forma de sal cristalina de la reivindicación 8, en donde, la forma de sal cristalina, se caracteriza por un modelo patrón de difracción de rayos x, de la materia en polvo, que tiene uno o más picos de difracción, a valores de 2θ,

seleccionados de entre 9, 41±0, 20, 9, 98±0, 20, 15, 17±0, 20, 16, 70±0, 20, 18, 59±0, 20, 19, 46±0, 20, 19, 91±0, 20, 20, 63±0, 20, 21, 35±0, 20, 21, 89±0, 20, 23, 00±0, 20, 24, 20±0, 20, 25, 40±0, 20, 26, 03±0, 20, 27, 44±0, 20, 28, 46±0, 20, 29, 45±0, 20, 31, 22±0, 20, 31, 82±0, 20, 33, 17±0, 20, 33, 56±0, 20 y 36, 89±0, 20.

10. La forma de sal cristalina de la reivindicación 9, en donde, la forma de sal cristalina, se caracteriza por un modelo patrón de difracción de rayos x, de la materia en polvo, que tiene uno o más picos de difracción, a valores de 2θ, seleccionados de entre 16, 70±0, 20, 18, 59±0, 20, 19, 46±0, 20, 19, 91±0, 20, 23, 00±0, 20, y 24, 20±0, 20.

11. La forma de sal cristalina de la reivindicación 8, en donde, la forma de sal cristalina, se caracteriza por un modelo patrón de difracción de rayos x, de la materia en polvo, en el cual, las posiciones pico, se encuentran substancialmente en concordancia con las posiciones pico del modelo patrón mostrado en la figura 4.

12. La forma de sal cristalina de la reivindicación 8, en donde, la forma de sal cristalina, se caracteriza por un trazo de calorimetría de exploración diferencial, el cual se encuentra substancialmente en concordancia con el que se muestra en la figura 5.

13. Una composición farmacéutica, la cual comprende un portador o soporte farmacéuticamente aceptable y las forma de sal cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. Un procedimiento para preparar un sal de sulfato, cristalina, de 3-endo- (8-{2-[ciclohexilmetil- ( (S) -2, 3-dihidroxipropionil) amino) etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) benzamida, comprendiendo, el procedimiento:

(i) (a) poner en contacto un precursor protegido de 3-endo- (8-{2-[ciclohexilmetil- ( (S) -2, 3-dihidroxipropionil) amino) etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) benzamida, en el cual, los grupos hidroxi, se encuentran protegidos con ácido sulfúrico, para formar una primera mezcla de reacción;

(b) aislar una sal de sulfato sólida, de grado intermediario, de 3-endo- (8-{2-[ciclohexilmetil- ( (S) -2, 3-dihidroxipropionil) amino) etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) benzamida, a partir de la primera mezcla de reacción;

(c) dispersar la sal de sulfato, sólida, de grado intermediario, en un diluyente que comprende metanol, para formar una segunda mezcla de reacción; y (d) , aislar la sal de sulfato cristalina, de la segunda mezcla de reacción; ó (ii) (a) poner en contacto la 3-endo- (8-{2-[ciclohexilmetil- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propionil) amino) etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct3-il) benzamida con ácido sulfúrico, para formar una mezcla de reacción, y

(b) aislar la sal de sulfato cristalina, de la mezcla de reacción; ó

(iii) (a) dispersar un hidrato cristalino de la sal de sulfato de 3-endo- (8-{2-[ciclohexilmetil- ( (S) -2, 3-dihidroxipropionil) amino) etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) benzamida, en un diluyente que comprende metanol, para formar una mezcla de reacción; y

(b) aislar la sal de sulfato cristalina, de la mezcla de reacción.

15. El procedimiento de la reivindicación 14, en donde, el precursor protegido de la etapa (i) (a) , es una {2-[3- (3carbamoil-fenil) -8-azabiciclo[3, 2.]oct-8-il]etil}ciclohexilmetil-amida del ácido (S) -2, 2-dimetil-[1, 3]dioxolan-4-carboxílico.

16. El procedimiento de la reivindicación 14 ó de la reivindicación 15, en donde, el diluyente que comprende metanol de la etapa (i) (c) ó de la etapa (iii) (a) comprende, adicionalmente, un porcentaje de hasta un 25% de agua.

17. El procedimiento de la reivindicación 16, en donde, el diluyente que comprende metanol, comprende un porcentaje de agua comprendido dentro de unos márgenes situados entre un 5% y un 15%.

18. El aducto de bisulfito de éster bencílico del ácido N-ciclohexilmetil- (2-oxoetil) -carbámico.

19. Una forma de sal cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en terapia.

20. Uso de una forma de sal cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la fabricación de un medicamento, para el tratamiento de una disfunción del intestino inducida por opioides, o del íleo post-operatorio, en un mamífero.