Compuestos de aminotetralina como antagonistas del receptor de opioide mu.

Un compuesto de la fórmula (I):

en la que:

R1 es -ORa o -C(O)NRbRc;

R2, R3 y R4 son con independencia entre sí alquilo C1-3;

R5 y R6 se eligen con independencia entre sí entre hidrógeno, bencilo y fenilo, dicho fenilo está opcionalmentesustituido por halógeno, o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentilo ociclohexilo,

R7 se elige entre hidroxi, alcoxi C1-3 y -NR8R9;

R8 y R9 se eligen con independencia entre sí entre hidrógeno, alquilo C1-6, ciclohexilo y bencilo, o R8 y R9 junto con elátomo de nitrógeno al que están unidos forman un piperidinilo o piperazinilo, dichos piperidinilo y piperazinilo estánopcionalmente sustituidos por metilo;

Ra, Rb y Rc son con independencia entre sí hidrógeno o alquilo C1-3;

n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; y

m es el número 0 ó 1;

en la que los sustituyentes de los centros quirales marcados con un asterisco están en la configuración trans;

con la condición de que si n + m ≥ 1 y R7 es hidroxi o alcoxi C1-3, entonces R5 y R6 se eligen con independenciaentre sí entre bencilo y fenilo, o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillociclohexilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos de aminotetralina como antagonistas del receptor de opioide mu.

Antecedentes de la invención Ámbito de la invención La invención se refiere a compuestos de aminotetralina, que son útiles como antagonistas del receptor de opioide mu. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y en ella se describen métodos de uso de tales compuestos para el tratamiento o mejora de estados patológicos mediados por la actividad del receptor de opioide mu y procesos y compuestos intermedios útiles para la obtención de tales compuestos.

Estado de la técnica

Ahora se acepta en general que los opioides endógenos tienen un rol complejo en la fisiología gastrointestinal. Los receptores de opioides se expresan en todo el cuerpo, no solo el sistema nervioso central sino también en regiones periféricas, incluido el tracto gastrointestinal (GI) .

Los compuestos que actúan como agonistas de los receptores de opioides, de los que la morfina es un ejemplo representativo, son los pilares de la terapia analgésica para el tratamiento del dolor, desde moderado a severo. Por desgracia, el uso de analgésicos opioides suele llevar asociados efectos adversos en el tracto GI, que se denominan con el término genérico de disfunción intestinal inducida por opioides (opioid-induced bowel dysfunction, OBD) . La OBD incluye síntomas tales como el estreñimiento, el vaciado gástrico reducido, el dolor abdominal y la incomodidad, el hinchamiento, las náuseas y el reflujo gastroesofágico. Es probable que los receptores de opioides centrales y periféricos participen en la ralentización del tránsito gastrointestinal después del uso de opioides. Sin embargo, los indicios sugieren que los receptores de opioides periféricos del tracto GI son los principales causantes de los efectos adversos que tienen los opioides en la función GI.

Dado que los efectos secundarios de los opioides están mediados de forma predominante por los receptores periféricos, mientras que la analgesia tiene un origen central, resulta que un antagonista periféricamente selectivo puede bloquear potencialmente los efectos secundarios no deseables relacionados con el GI sin interferir en los efectos centrales beneficiosos de la analgesia y sin precipitar los síntomas de abstinencia del sistema nervioso central.

De los tres subtipos principales de receptores de opioides, denominados mu, delta y kappa, se cree que los analgésicos opioides más empleados clínicamente actúan a través de la activación del receptor del opioide mu para desplegar la analgesia y para alterar la movilidad del GI. Se espera, pues, que los antagonistas de opioide mu periféricamente selectivos sean útiles para el tratamiento de la disfunción intestinal inducida por los opioides. Los agentes preferidos deberán presentar una unión significativa con los receptores de opioide mu “in vitro” y deberán ser activo en modelos animales de GI “in vivo”.

El íleo postoperatorio (POI) es un trastorno de movilidad reducida del tracto GI, que se produce después de la cirugía abdominal o de otros tipos. Los síntomas del POI son similares a los de la OBD. Además, dado que los pacientes quirúrgicos se suelen tratar durante y después de la operación con analgésicos opioides, la duración del POI puede combinarse con la movilidad GI reducida asociada con el uso de opioides. Se espera, pues, que los antagonistas de opioide mu útiles para el tratamiento de la OBD sean beneficiosos para el tratamiento del POI.

Los compuestos basados en la estructura de tetralina y provistos de actividad fisiológica ya son conocidos por J. Med. Chem. 47 (21) , pp. 5069-5075, 2004; Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (21) , pp. 3141-3143, 2002; WO 00/37426; y US-6, 498, 196.

Resumen de la invención La invención proporciona nuevos compuestos que poseen actividad antagonista del receptor de opioide mu y compuestos intermedios para la obtención de los mismos.

Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : en la que:

R1 es -ORa o -C (O) NRbRc; R2, R3 y R4 son con independencia entre sí alquilo C1-3; R5 y R6 se eligen con independencia entre sí entre hidrógeno, bencilo y fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por halógeno, o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentilo o ciclohexilo, R7 se elige entre hidroxi, alcoxi C1-3 y -NR8R9; R8 y R9 se eligen con independencia entre sí entre hidrógeno, alquilo C1-6, ciclohexilo y bencilo, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un piperidinilo o piperazinilo, dichos piperidinilo y piperazinilo están opcionalmente sustituidos por metilo; Ra, Rb y Rc son con independencia entre sí hidrógeno o alquilo C1-3; n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4;y m es el número 0 ó 1; en la que los sustituyentes de los centros quirales marcados con un asterisco están en la configuración trans; con la condición de que si n + m = 1 y R7 es hidroxi o alcoxi C1-3, entonces R5 y R6 se eligen con independencia entre sí entre bencilo y fenilo, o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclohexilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención proporciona también una composición farmacéutica, que contiene un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención tiene su utilidad en un método para el tratamiento de una enfermedad o estado patológico asociado con la actividad del receptor de opioide mu, p.ej. un trastorno de movilidad reducida del tracto gastrointestinal, por ejemplo la disfunción intestinal inducida por opioides y el íleo postoperatorio, el método consiste en administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o de una composición farmacéutica de la invención.

Los compuestos de la invención pueden ser también útiles como herramientas de investigación, es decir, para estudiar sistemas o muestras biológicos, o para estudiar la actividad de otros compuestos químicos. Por consiguiente, en otro de sus aspectos metodológicos, la invención proporciona un método de uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como herramienta de investigación para estudiar un sistema o una muestra biológica “in vitro” o para descubrir nuevos compuestos que tengan actividad de receptor de opioide mu, el método consiste en poner en contacto un sistema o muestra biológicos “in vitro” con un compuesto de la invención y determinar los efectos causados por el compuesto en el sistema o en la muestra biológicos.

En aspecto separados y distintos, la invención proporciona también procesos de síntesis aquí descritos, que son útiles para obtener los compuestos de la invención.

La invención proporciona también un compuesto de la invención aquí descrito para el uso en la terapia médica. Los compuestos de la invención pueden utilizarse también para la fabricación de una formulación o medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad o estado patológico asociado con la actividad del receptor de opioide mu, p.ej. un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal, en un mamífero.

Descripción detallada de la invención La invención proporciona compuestos de aminotetralina, antagonistas de receptores de opioide mu, de la fórmula (I) , sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y compuestos intermedios para la obtención de los mismos. Los sustituyentes y valores siguientes se proponen para proporcionar ejemplos representativos de varios aspectos de esta invención. Se facilitan estos valores representativos para definir con mayor detalles tales aspectos y con ello no se pretende excluir otros valores ni limitar el alcance de la invención.

En un aspecto específico, R1 es -ORa o -C (O) NRbRc.

En otro aspecto específico, R1 es -OH o -C (O) NH2.

En otro aspecto específico adicional, R1 es -C (O) NH2.

En un aspecto específico, R2, R3 y R4 son con independencia entre sí alquilo C1-3. 5 En otro aspecto específico, R2 y R3 son con independencia entre sí metilo o etilo.

En otros aspectos adicionales, R2 y R3 son ambos etilo; o R2 y R3 son ambos metilo.

En un aspecto específico, R4 es metilo.

En un aspecto específico, R5 y R6 se eligen con independencia entre sí entre hidrógeno, bencilo y fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por halógeno, o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentilo o ciclohexilo.

En otro aspecto específico, R5 y R6 se eligen con independencia entre sí entre... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

en la que: R1 es -ORa o -C (O) NRbRc; R2, R3 y R4 son con independencia entre sí alquilo C1-3;

R5 y R6 se eligen con independencia entre sí entre hidrógeno, bencilo y fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por halógeno, o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentilo o ciclohexilo, R7 se elige entre hidroxi, alcoxi C1-3 y -NR8R9; R8 y R9 se eligen con independencia entre sí entre hidrógeno, alquilo C1-6, ciclohexilo y bencilo, o R8 y R9 junto con el

átomo de nitrógeno al que están unidos forman un piperidinilo o piperazinilo, dichos piperidinilo y piperazinilo están opcionalmente sustituidos por metilo; Ra, Rb y Rc son con independencia entre sí hidrógeno o alquilo C1-3; n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; y m es el número 0 ó 1;

en la que los sustituyentes de los centros quirales marcados con un asterisco están en la configuración trans; con la condición de que si n + m = 1 y R7 es hidroxi o alcoxi C1-3, entonces R5 y R6 se eligen con independencia entre sí entre bencilo y fenilo, o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclohexilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es -OH o -C (O) NH2.

3. El compuesto de de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que R2 y R3 son con independencia entre sí

metilo o etilo. 30

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que R4 es metilo.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que R5 y R6 se eligen con independencia

entre sí entre hidrógeno, bencilo y fenilo, o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un 35 anillo ciclohexilo.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que R5 y R6 son ambos hidrógeno.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que R7 es -NR8R9 y dichos R8 y R9 se

eligen con independencia entre sí entre hidrógeno, alquilo C1-6 y bencilo o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un piperidinilo.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que n es el número 0 y m es el número 0.

9. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable y que también contiene opcionalmente un agente analgésico opioide.

10. Un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula I, reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8: 50 o una sal del mismo, en el que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n y m tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) :

con (a) un compuesto de la fórmula (III) :

en la que R7a es R7 u -OP1 y dicho P1 es un grupo protector de hidroxi y opcionalmente eliminar el grupo protector; o

(b) un compuesto de la fórmula (IV) :

en la que R10 es alquilo C1-3 para formar un compuesto de la fórmula (V) :

y opcionalmente poner en contacto el compuesto (V) con una base para generar un compuesto de la fórmula (VI) :

y opcionalmente hacer reaccionar el compuesto (VI) con una amina de la fórmula HNR8R9; o (c) un compuesto de la fórmula (IX) :

en la que L es un grupo saliente halógeno, para formar un compuesto de la fórmula (X) :

e hidrolizar el compuesto (X) para obtener un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo.

11. Un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, para el uso en la terapia.

12. El compuesto de la reivindicación 11, para el uso en el tratamiento de la disfunción intestinal inducida por opioides o del íleo postoperatorio.

13. El compuesto de la reivindicación 11, para el uso en reducir o prevenir un efecto secundario asociado con el uso de un agente opioide en un mamífero, por administración a un mamífero de un opioide y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8.

14. Un método de estudio de una muestra o sistema biológico “in vitro”, que contiene un receptor de opioide mu, el método consiste en:

(a) poner en contacto la muestra o el sistema biológico “in vitro” con un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8; y

(b) determinar el efecto causado por el compuesto en la muestra o sistema biológico.