Agentes antihipertensivos de doble acción basados en oxazol.

Un compuesto de fórmula I:

en el que: Z es un oxazol seleccionado de:

Ar se selecciona a partir de:

R1 se selecciona de-COOR, -SO2NHC(O)R1a, tetrazolilo,

en el que R1a es alquilo C1-6, alquileno-C0-6-OR, cicloalquilo C3-7, alquileno C0-5-NRR, piridilo, isoxazolilo,metilisoxazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, y fenilo opcionalmente sustituido con halo; en el que cada R se seleccionaindependientemente de H y -alquilo C1-6;

a es 0, 1, o 2; R2 es F,

R3 se selecciona de alquilo C2-5 y-O-alquilo C1-5;

R4 se selecciona de CH2-SR4a, -CH2-N (OH) C(O)H, -CH(R4b)C(O)NH (OH), y-CH (R4b)COOR4c; en el que R4a es H o-C(O)-alquilo C1-6; R4b es H o -OH; y R4c es H o alquilo C1-6, y

R5 se selecciona entre -alquilo C1-6, -CH2-furanilo, -CH2-tiofenilo, bencilo, y bencilo sustituido con uno o más gruposhalo, -CH3, o -CF3;

en el que cada anillo en Ar está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientementede -OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -CN, halo, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -S(O)-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-4, fenilo, -NO2, -NH2, -NH-alquilo C1-6 y N (alquilo C1-6)2, en el que cada alquilo, alquenilo y alquinilo estáopcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Agentes antihipertensivos de doble acción basados en oxazol

Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos que tienen la actividad antagonista de los receptores de angiotensina II tipo 1 (AT1) y actividad de inhibición de neprilisina. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procedimientos e intermediarios para preparar tales compuestos, y que encuentra utilidad en métodos de utilización de tales compuestos para tratar enfermedades tales como la hipertensión.

Estado de la técnica

El objetivo del tratamiento antihipertensivo es reducir la presión arterial y prevenir las complicaciones relacionadas con la hipertensión, como el infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y enfermedad renal. Para los pacientes con hipertensión no complicada (es decir, sin factores de riesgo, lesión de órgano diana o enfermedad cardiovascular) , se espera que la reducción de la presión arterial prevendrá el desarrollo de comorbilidades cardiovasculares y renales, condiciones que existen al mismo tiempo que la condición primaria en el mismo paciente. Para aquellos pacientes con factores de riesgo o comorbilidades existentes, el objetivo terapéutico es la ralentización de la progresión de la patología de base y de la mortalidad.

Generalmente, los médicos prescriben tratamientos farmacológicos para los pacientes cuya presión arterial no puede controlarse adecuadamente con modificaciones en la dieta y/o estilo de vida. Las clases terapéuticas comúnmente utilizadas actúan para promover la diuresis, la inhibición adrenérgica, o vasodilatación. Una combinación de medicamentos se prescribe a menudo, dependiendo de las comorbilidades presentes.

Hay cinco clases comunes de medicamentos utilizados para tratar la hipertensión arterial: diuréticos, los cuales incluyen las tiazidas y diuréticos similares a tiazidas como hidroclorotiazida, los diuréticos de asa como la furosemida y los diuréticos ahorradores de potasio como el triamtereno, bloqueadores de los receptores adrenérgicos º1 como succinato de metoprolol y carvedilol; bloqueadores de los canales de calcio como amlodipina; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) tales como captopril, benazepril, enalapril, enalaprilat, lisinopril, quinapril, y ramipril y antagonistas de los receptores AT1, también conocidos como bloqueadores de los receptores angiotensina II de tipo 1 (ARA II) , como candesartán cilexetil, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán medoxomilo, telmisartán y valsartán. Las combinaciones de estos fármacos también se administran, por ejemplo, un bloqueador de los canales de calcio (amlodipino) y un inhibidor de la ECA (benazepril) , o un diurético (hidroclorotiazida) y un inhibidor de la ECA (enalapril) . Todos estos fármacos, cuando se usan de forma adecuada, son eficaces en el tratamiento de la hipertensión. Sin embargo, la eficacia y la tolerabilidad deben mejorarse aún más en nuevos fármacos para la hipertensión. A pesar de la disponibilidad de muchas opciones de tratamiento, la reciente Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) demostró que sólo el 50 % de todos los pacientes tratados con hipertensión logran un adecuado control tensional. Por otra parte, el mal cumplimiento del paciente debido a problemas de tolerancia con los tratamientos disponibles reduce aún más el éxito del tratamiento.

Además, cada una de las clases principales de agentes antihipertensivos tienen algunos inconvenientes. Los diuréticos pueden afectar adversamente el metabolismo de los lípidos y de la glucosa, y se asocia con otros efectos secundarios, como la hipotensión ortostática, hipopotasemia e hiperuricemia. Los bloqueadores beta pueden causar fatiga, insomnio e impotencia, y algunos bloqueadores beta también pueden causar disminución del gasto cardíaco y bradicardia, que pueden resultar indeseables en algunos grupos de pacientes. Los antagonistas del calcio son ampliamente utilizados, pero es discutible en cuanto a la eficacia con que estos medicamentos reducen los eventos cardiacos fatales y no fatales en relación con otras clases de fármacos. Los inhibidores de la ECA pueden causar tos, y efectos secundarios más raros incluyen sarpullido, angioedema, hiperpotasemia e insuficiencia renal funcional. Los antagonistas de los receptores AT1 son igualmente eficaces como inhibidores de la ECA, pero sin la alta prevalencia de la tos.

La neprilisina (endopeptidasa neutra, EC 3.4.24.11) (NEP) , es una metalopeptidasa Zn2+ unida a la membrana endotelial que se encuentra en muchos tejidos, incluyendo el cerebro, riñón, pulmones, tracto gastrointestinal, corazón, y vasculatura periférica. La NEP es responsable de la degradación e inactivación de un número de péptidos vasoactivos, tales como la bradiquinina circulante y péptidos de angiotensina, así como los péptidos natriuréticos, el último de los cuales tiene varios efectos incluyendo la vasodilatación y la diuresis. Por lo tanto, la NEP juega un papel importante en la homeostasis de la presión arterial. Los inhibidores de NEP se han estudiado como agentes terapéuticos potenciales, e incluyen tioríano, candoxatril, y candoxatrilat. Además, los compuestos también se han diseñado para inhibir tanto la NEP y ECA, e incluyen omapatrilat, gempatrilat, y sampatrilat. En referencia a los inhibidores de vasopeptidasa, esta clase de compuestos se describen en Robl et al. (1999) Exp. Opin. Ther. Patents 9 (12) : 1665-1677.

Existe una oportunidad para aumentar la eficacia antihipertensiva cuando se combina el antagonismo de los receptores AT1 y la inhibición de la NEP, como lo demuestra la combinación de inhibidores de NEP / antagonista del receptor AT1 descritos en el documento WO 9213564 de Darrow et al. (Schering Corporation) ; US20030144215 de Ksander et al.; Pu et al., Resumen presentado en el Congreso Cardiovascular canadiense (octubre de 2004) , y Gardiner et al. (2006) JPET 319:340-348, y WO 2007/045663 (Novartis AG) de Glasspool et al. El documento PE 0997147 A1 describe fármacos antihipertensivos.

Recientemente, el documento WO 2007/056546 (Novartis AG) de Feng et al. ha descrito complejos de un receptor

del antagonista de AT1 y un inhibidor de la NEP, en el que un compuesto antagonista del receptor AT1 se une de forma no covalente a un compuesto inhibidor de la NEP, o en el que el compuesto antagonista se une mediante la unión no covalente al compuesto inhibidor.

A pesar de los avances en la técnica, sigue habiendo una necesidad de una monoterapia altamente eficaz con múltiples mecanismos de acción que conduzcan a niveles de control de la presión arterial que sólo pueden lograrse actualmente con la terapia de combinación. Por lo tanto, aunque son conocidos diversos agentes hipertensivos, y se administran en varias combinaciones, sería altamente deseable proporcionar compuestos que tengan actividad antagonista del receptor AT1 y actividad de inhibición de la NEP en la misma molécula. Los compuestos que poseen ambas actividades se espera que sean particularmente útiles como agentes terapéuticos, ya que presentarán actividad antihipertensiva a través de dos modos independientes de acción, mientras que poseen una farmacocinética de una sola molécula.

Además, también se espera que tales compuestos de doble efecto tengan utilidad para tratar una variedad de otras enfermedades que se pueden tratar antagonizando el receptor AT1 y/o mediante la inhibición de la enzima NEP.

Resumen de la invención La presente invención proporciona nuevos compuestos que se han encontrado que poseen actividad antagonista del receptor AT1 y actividad de inhibición de la enzima neprilisina (NEP) . Por consiguiente, se espera que los compuestos de la invención sean útiles y ventajosos como agentes terapéuticos para el tratamiento de condiciones tales como la hipertensión y la insuficiencia cardíaca.

Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I:

en el que: Z es un oxazol seleccionado de:

Ar se selecciona a partir de:

R1 se selecciona de-COOR, -SO2NHC (O) R1a, tetrazolilo,

en el que R1a es alquilo C1-6, alquileno-C0-6-OR, cicloalquilo C3-7, alquileno C0-5-NRR, piridilo, isoxazolilo, metilisoxazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, y fenilo opcionalmente sustituido con halo; en el que cada R se selecciona independientemente de H y -alquilo C1-6; a es 0, 1, o 2; R2 es F, R3 se selecciona de alquilo C2-5 y -O-alquilo C1-5; R4 se selecciona de CH2-SR4a, -CH2-N (OH) C (O) H, -CH (R4b) C (O) NH (OH) , y -CH (R4b) COOR4c; en el que R4a es H o -C (O) -alquilo C1-6; R4b es H o -OH; y R4c es H o alquilo C1-6, y R5 se selecciona entre -alquilo C1-6,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

en el que: Z es un oxazol seleccionado de:

Ar se selecciona a partir de:

R1 se selecciona de-COOR, -SO2NHC (O) R1a, tetrazolilo,

en el que R1a es alquilo C1-6, alquileno-C0-6-OR, cicloalquilo C3-7, alquileno C0-5-NRR, piridilo, isoxazolilo, metilisoxazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, y fenilo opcionalmente sustituido con halo; en el que cada R se selecciona independientemente de H y -alquilo C1-6; a es 0, 1, o 2; R2 es F, R3 se selecciona de alquilo C2-5 y-O-alquilo C1-5; R4 se selecciona de CH2-SR4a, -CH2-N (OH) C (O) H, -CH (R4b) C (O) NH (OH) , y-CH (R4b) COOR4c; en el que R4a es H o -C (O) -alquilo C1-6; R4b es H o -OH; y R4c es H o alquilo C1-6, y

R5 se selecciona entre -alquilo C1-6, -CH2-furanilo, -CH2-tiofenilo, bencilo, y bencilo sustituido con uno o más grupos halo, -CH3, o -CF3; en el que cada anillo en Ar está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -CN, halo, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -S (O) -alquilo C1-6, -S (O) 2alquilo C1-4, fenilo, -NO2, -NH2, -NH-alquilo C1-6 y N (alquilo C1-6) 2, en el que cada alquilo, alquenilo y alquinilo está

opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es:

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar es:

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es es -SO2NHC (O) CH3, -SO2NHC (O) CH2CH3, -SO2NHC (O) OCH3, -SO2NHC (O) OCH2CH3, -SO2NHC (O) CH2OCH3, -SO2NHC (O) CH2OH, -SO2NHC (O) CH (CH3) OH,

-SO2NHC (O) C (CH3) 2OH, -SO2NHC (O) CH2OCH3-SO2NHC (O) (CH2) 2OCH3, -SO2NHC (O) -ciclopropilo, -SO2NHC (O) NH (CH3) , -SO2NHC (O) N (CH3) 2, -SO2NHC (O) NH (CH2CH3) , -SO2NHC (O) C (CH3) 2NH2, -SO2NHC (O) -2-piridilo, -SO2NHC (O) -4-piridilo, -SO2NHC (O) -5-isoxazolilo, -SO2NHC (O) -3-isoxazolil-5-metilo, -SO2NHC (O) -1-pirrolidilo, -SO2NHC (S) -4-morfolinilo, -SO2NHC (O) fenilo, -SO2NHC (O) -2-fluorofenilo, 1H-tetrazol-5-ilo,

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es propilo, etilo, butilo, o etoxi.

R4

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que es -CH2SH, -CH2N (OH) C (O) H, -CH2C (O) NH (OH) , .

15. CH (OH) C (O) NH (OH) , -CH (OH) COOH o -CH2COOH.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es -CH2-S-C (O) CH3, -CH (OH) COOCH3, o -CH2COOCH3.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es i-butilo, -CH2-furan-2-ilo, -CH2-tiofen-3-ilo, bencilo, 2

bromobencilo, 2-clorobencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-metilbencilo, o 2trifluorometilbencilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula II:

en la que: Ar es: R1

es -SO2NHC (O) CH3, -SO2NHC (O) CH2CH3, -SO2NHC (O) OCH3, -SO2NHC (O) OCH2CH3, -SO2NHC (O) CH2OCH3, -SO2NHC (O) CH2OH, -SO2NHC (O) CH (CH3) OH, -SO2NHC (O) C (CH3) 2OH, -SO2NHC (O) CH2OCH3

SO2NHC (O) (CH2) 2OCH3, -SO2NHC (O) -ciclopropilo, -SO2NHC (O) NH (CH3) , -SO2NHC (O) N (CH3) 2, -SO2NHC (O) NH (CH2CH3) , -SO2NHC (O) C (CH3) 2NH2, -SO2NHC (O) -2-piridilo, -SO2NHC (O) -4-piridilo, -SO2NHC (O) -5-isoxazolilo, -SO2NHC (O) -3-isoxazolil-5-metilo, -SO2NHC (O) -1-pirrolidilo, -SO2NHC (O) -4-morfolinilo, -SO2NHC (O) fenilo, -SO2NHC (O) -2-fluorofenilo, 1H-tetrazol-5-ilo,

R3 es propilo, etilo, butilo o etoxi;

R4

es -CH2SH, -CH2-S-C (O) CH3, -CH2N (OH) C (O) H, -CH2C (O) NH (OH) , -CH (OH) C (O) NH (OH) , -CH (OH) COOH, CH (OH) COOCH3, -CH2COOH o -CH2COOCH3; y 15 R5 es i-butilo, -CH2-furan-2-ilo, -CH2-tiofen-3-ilo, bencilo, 2-bromobencilo, 2-clorobencilo, 2-fluorobencilo, 3fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-metilbencilo, o 2-trifluorometilbencilo.

10. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula IV:

11. El compuesto de la reivindicación 10 en el que Z es:

Ar es: R1

es -SO2NHC (O) CH3, -SO2NHC (O) CH2CH3, -SO2NHC (O) OCH3, -SO2NHC (O) OCH2CH3, -SO2NHC (O) CH2OCH3, -SO2NHC (O) CH2OH, -SO2NHC (O) CH (CH3) OH, -SO2NHC (O) C (CH3) 2OH, -SO2NHC (O) CH2OCH3-SO2NHC (O) (CH2) 2OCH3, -SO2NHC (O) -ciclopropilo, -SO2NHC (O) NH (CH3) , -SO2NHC (O) N (CH3) 2, -SO2NHC (O) NH (CH2CH3) , -SO2NHC (O) C (CH3) 2NH2, -SO2NHC (O) -2-piridilo, -SO2NHC (O) -4-piridilo, -SO2NHC (O) -5-isoxazolilo, -SO2NHC (O) -3isoxazolil-5-metilo, -SO2NHC (O) -1-pirrolidilo, -SO2NHC (O) -4-morfolinilo, -SO2NHC (O) fenilo, -SO2NHC (O) -2fluorofenilo, 1H-tetrazol-5-ilo,

R3 es propilo, etilo, butilo o etoxi;

R4

es -CH2SH, -CH2-S-C (O) CH3, -CH2N (OH) C (O) H, -CH2C (O) NH (OH) , -CH (OH) C (O) NH (OH) , -CH (OH) COOH, CH (OH) COOCH3, -CH2COOH o -CH2COOCH3; y 15 R5 es i-butilo, -CH2-furan-2-ilo, -CH2-tiofen-3-ilo, bencilo, 2-bromobencilo, 2-clorobencilo, 2-fluorobencilo, 3fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-metilbencilo, o 2-trifluorometilbencilo.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en diuréticos, bloqueadores de los receptores adrenérgicos 1, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas del receptor AT1, inhibidores de neprilisina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, prostaglandinas, agentes antilípidos, agentes

antidiabéticos, agentes antitrombóticos, inhibidores de la renina, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina, antagonistas de la aldosterona, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina /neprilisina, antagonistas del receptor de vasopresina, y combinaciones de los mismos.

14. Un proceso para preparar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende:

(a) acoplar un compuesto de fórmula 1 con un compuesto de fórmula 2:

para producir un compuesto que tiene la fórmula:

en el que: Ar* representa Ar-R1*, en el que R1* es R1 o una forma protegida de R1 y R4* representa R4 o una forma protegida de R4, y opcionalmente desproteger el producto cuando R1* es una forma protegida de R1 y/o R4* es una 5 forma protegida de R4.

(b) cuando R1* es una forma protegida de R1 y/o R4* es una forma protegida de R4, desproteger el producto del paso

(a) para producir un compuesto de fórmula I.

15. Un intermediario útil para la síntesis de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, seleccionado 10 del grupo que comprende:

En el que: Ar* es Ar-R1*; R1* es -SO2NH-P6 o tetrazolil-P4; R4* es -CH2-S-P3, -CH2-N (o-P5) -C (O) H, -CH (R4b) C (O) NH

(o-P5) , o-CH (R4) COO-P2; P2 es un grupo protector de carboxi seleccionado de metilo, etilo, t-butilo, bencilo, pmetoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo y difenilmetilo; P3 es un grupo protector de tiol seleccionado de éteres y ésteres; P4 es un grupo protector de tetrazol seleccionado de tritilo y difenilmetilo; P5 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de alquilo C1-6, grupos sililo, grupos acilo, bencilo, p-metoxibencilo, 9fluorenilmetilo y difenilmetilo, y P6 es un grupo protector de sulfonamida seleccionado de t-butilo y grupos acilo, o una sal de los mismos.

16. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en terapia.

17. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 16, para el tratamiento de la hipertensión o la insuficiencia 25 cardíaca.