Sales hidrocloruro de un derivado fosfonato de glucopéptido.

Procedimiento para preparar una sal hidrocloruro de telavancina que presenta un contenido de iones cloro deentre 2,

4% en peso y 4,8% en peso, comprendiendo el procedimiento las etapas de:

(a) proporcionar una composición que comprende una sal hidrocloruro de telavancina que presenta un contenidode iones cloro superior a 4,8% en peso y un sistema de solventes acuosos, en la que la composición presenta unpH inferior o igual a 2,0,

(b) ajustar el pH de la composición a un valor entre 2,5 y 5,0 para formar una sal hidrocloruro de la telavancinaque presente un contenido de iones cloro de entre 2,4% en peso y 4,8% en peso, y

(c) aislar la sal hidrocloruro de telavancina producida en la etapa (b).

Sales hidrocloruro de un derivado fosfonato de glucopéptido

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención La invención se refiere a un procedimiento para preparar sales hidrocloruro de un derivado fosfonato de un antibiótico glucopéptido, las cuales resultan útiles para formular composiciones farmacéuticas que contienen el agente antibiótico.

Antecedentes Los glucopéptidos (por ejemplo los dalbahéptidos) son una clase bien conocida de antibióticos producida por diversos microorganismos (ver Glycopeptide Antibiotics, editado por R. Nagarajan, Marcel Dekker, Inc., New York, 1994) . Estos compuestos peptídicos policíclicos complejos son agentes antibacterianos muy efectivos contra la mayoría de las bacterias Gram-positivas.

La patente US de titularidad compartida nº 6.635.618 da a conocer una nueva clase de derivados fosfonato de glucopéptido que son potentes agentes antibióticos que presentan una efectiva actividad antibacteriana contra un amplio abanico de bacterias Gram-positivas.

Específicamente, dicha solicitud da a conocer un compuesto de fórmula 1:

Este compuesto es conocido en la técnica como telavancina.

Para utilizar eficientemente la telavancina en la preparación de composiciones y formulaciones farmacéuticas, resultaría altamente deseable disponer de formas salinas que presentasen una estabilidad mejorada durante el almacenamiento a temperatura ambiente. Dichas formas salinas no han sido dadas a conocer anteriormente.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar una sal hidrocloruro de telavancina que presenta un contenido de iones cloro de entre 2, 4% en peso y 4, 8% en peso, comprendiendo el procedimiento las etapas de:

(a) proporcionar una composición que comprende una sal hidrocloruro de telavancina que presenta un contenido de iones cloro superior a 4, 8% en peso y un sistema de solventes acuosos, en la que la composición presenta un pH inferior o igual a 2, 0,

(b) ajustar el pH de la composición a un valor entre 2, 5 y 5, 0 para formar una sal hidrocloruro de la telavancina que presente un contenido de iones cloro de entre 2, 4% en peso y 4, 8% en peso, y

(c) aislar la sal hidrocloruro de la telavancina producida en la etapa (b) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La fig. 1 es un gráfico que muestra el porcentaje de área en la HPLC de la pseudoaglicona presente en ocho muestras de sales hidrocloruro de telavancina frente al tiempo al almacenar las muestras a 25ºC. La fig. 2 es un gráfico que muestra el porcentaje de área en la HPLC de la pseudoaglicona presente en ocho muestras de sales hidrocloruro de telavancina frente al tiempo al almacenar las muestras a 25ºC.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar determinadas sales hidrocloruro de telavancina que presentan una estabilidad mejorada al almacenarlas a temperatura ambiente. Dichas sales resultan útiles para preparar composiciones y formulaciones farmacéuticas.

En la descripción de la invención, los términos siguientes presentan los significados siguientes, a menos que se indique lo contrario.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "sal hidrocloruro" o "hidrocloruro" se refiere a una sal preparada a partir de la reacción de ácido hidroclórico y el compuesto de interés, es decir, telavancina. A menos que se indique explícitamente, no se implica ninguna estequiometría en particular en la utilización de dicha expresión.

La expresión "contenido de iones cloro" se refiere al porcentaje en peso (% en peso) de iones cloro presente en una muestra del compuesto de interés en su forma de sal hidrocloruro. Esta expresión no incluye el peso de cualesquiera sustituyentes cloro unidos covalentemente que se encuentren presentes en el compuesto de interés, es decir, los sustituyentes cloro en los anillos aromáticos (anillos C y E) de la telavancina. De esta manera, la expresión "contenido de iones cloro" se refiere al contenido de iones cloro unidos no covalentemente de una muestra. Al utilizarlo para describir los compuestos de la presente invención, se calcula el contenido de iones cloro basándose en un peso esencialmente anhidro de muestra, es decir, deduciendo el contenido de agua de la muestra del peso total de la misma.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "solvente inerte" y "diluyente inerte" se refieren a un solvente o diluyente que es esencialmente inerte bajo las condiciones de la reacción en la que se utiliza como solvente o diluyente.

La expresión "sistema de solventes acuosos" se refiere a una solución que comprende agua y por lo menos un solvente orgánico inerte o diluyente orgánico inerte.

En el caso de que se proporcione un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio hasta un décimo de la unidad del límite inferior, a menos que el contenido indique claramente lo contrario, entre los límites superior e inferior de dicho intervalo, y cualquier otro valor indicado o intermedio en dicho intervalo indicado, se encuentra comprendido dentro de la invención. Los límites superior e inferior de dichos intervalos más pequeños pueden incluirse independientemente en los intervalos más pequeños, y también se encuentran comprendidos dentro de la invención, a excepción de cualquier límite excluido específicamente en el intervalo indicado. En el caso de que el intervalo indicado incluya uno o ambos límites, los intervalos que excluyan uno cualquiera de los límites o ambos, también se encontrará incluido en la invención.

El procedimiento de la invención se refiere a la preparación de una sal hidrocloruro de telavancina que presenta un contenido de iones cloro de entre 2, 4% en peso y 4, 8% en peso, por ejemplo de entre 2, 4% en peso y 4, 7% en peso, incluyendo entre 2, 4% en peso y 4, 6% en peso.

Por ejemplo, la sal hidrocloruro de telavancina puede presentar un contenido de iones cloro de entre 3, 7% en peso y 4, 6% en peso, incluyendo entre 3, 7% en peso y 4, 4% en peso, tal como, por ejemplo, entre 3, 9% en peso y 4, 4% en peso, o entre 3, 7% en peso y 3, 9% en peso.

El porcentaje en peso de iones cloro presente en una muestra puede determinarse, por ejemplo, mediante el método descrito de manera general en la Farmacopea estadounidense (USP) 23, sección 221, página 1.726 (1995) , o a partir de algunas otras técnicas conocidas por el experto en la materia. Por ejemplo, una técnica habitual es la titulación potenciométrica con nitrato de plata. Otra técnica se basa en la determinación gravimétrica de la cantidad de cloruro de plata precipitada de una muestra al añadir nitrato de plata. Alternativamente, puede utilizarse cualquier otro método adecuado para determinar el porcentaje en peso de iones cloro presente en una muestra.

Debido a que la cantidad de agua presente en muestras de sales hidrocloruro de telavancina puede variar significativamente, se resta el peso de cualquier agua presente antes de calcular el contenido de iones cloro de la muestra.

Además, el peso de la muestra, a partir del cual se calcula el contenido de iones cloro, incluye cualesquiera impurezas presentes en la sal hidrocloruro de telavancina. La cantidad de impurezas presente en una muestra de una sal hidrocloruro de telavancina es típicamente inferior a aproximadamente 15%, por ejemplo inferior a 12%.

De esta manera, el contenido de iones cloro de una muestra se determina de la manera siguiente:

El contenido de agua típicamente se determina utilizando el método potenciométrico de Karl Fischer tal como se describe de manera general en la Farmacopea estadounidense (USP) 25, sección 921, páginas 2085 a 2088, 2002, aunque también puede determinarse utilizando otras técnicas conocidas por el experto en la materia.

A título de referencia, una sal monohidrocloruro de telavancina (peso molecular: 1.792, 06) (0% de H2O) presenta un contenido de iones cloro de 1, 98% en peso. Por consiguiente, una sal dihidrocloruro de telavancina (peso molecular: 1.828, 52) y una sal trihidrocloruro de telavancina (peso molecular: 1.864, 98) presenta un contenido de iones cloro de 3, 88% en peso y 5, 70% en peso, respectivamente.

De esta manera, las sales hidrocloruro preparadas mediante el procedimiento de la invención que presentan un contenido de iones cloro de entre 2, 4% en peso y 4, 8% en peso corresponden a más de aproximadamente 1 y menos de aproximadamente 3 equivalentes molares de hidrocloruro por equivalente molar de telavancina, por ejemplo entre 1, 5 y 2, 5 equivalentes molares de hidrocloruro por equivalente molar de telavancina. Una estequiometría... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar una sal hidrocloruro de telavancina que presenta un contenido de iones cloro de entre 2, 4% en peso y 4, 8% en peso, comprendiendo el procedimiento las etapas de:

(a) proporcionar una composición que comprende una sal hidrocloruro de telavancina que presenta un contenido de iones cloro superior a 4, 8% en peso y un sistema de solventes acuosos, en la que la composición presenta un pH inferior o igual a 2, 0,

(b) ajustar el pH de la composición a un valor entre 2, 5 y 5, 0 para formar una sal hidrocloruro de la telavancina que presente un contenido de iones cloro de entre 2, 4% en peso y 4, 8% en peso, y

(c) aislar la sal hidrocloruro de telavancina producida en la etapa (b) .

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que, en la etapa (b) , el pH de la composición se ajusta a un intervalo de entre 3, 0 y 5, 0.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que, en la etapa (b) , el pH de la composición se ajusta a un intervalo de entre 3, 0 y 4, 0.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que, en la etapa (b) , el pH de la composición se ajusta a un intervalo de entre 3, 5 y 4, 5.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que, en la etapa (b) , el pH de la composición se ajusta a un intervalo de entre 3, 5 y 4, 0.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que, en la etapa (b) , el pH de la composición se ajusta a un intervalo de entre 4, 0 y 4, 5.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que el sistema de solventes acuosos de la etapa (a) comprende acetonitrilo y agua.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que, en la etapa (b) , se ajusta el pH utilizando hidróxido de álcali.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que, en la etapa (c) , se aísla la sal hidrocloruro de telavancina mediante precipitación y filtración.