Compuestos de 3-fenoximetilpirrolidina.

compuesto de fórmula I:

en la que:

R1 está seleccionado de -CH2OH,

-alquileno C1-2-O-alquilo C1-6, -alquileno C1-2-S-alquilo C1-6, -alquileno C1-2-O-fenilo, -alquileno C1-2-S-fenilo, -alquileno C1-2-O-bencilo, -alquileno C1-2-S-bencilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo; y

R2 a R6 están seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, -alquilo C1-6, -CF3, -O-alquilo C1-6, -CN, -C(O)-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8 y -NO2; o R4 y R5 son tomados juntos para formar -CH≥CH-CH≥CH-; o R5 y R6 son tomados juntos para formar -CH-CH≥CH-CH-;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos de 3-fenoximetilpirrolidina Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de 3-fenoximetilpirrolidina que tienen actividad como inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT) y de norepinefrina (NE). La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procedimientos y productos intermedios para preparar tales compuestos, y encuentra utilidad en procedimientos de uso de tales compuestos para tratar un trastorno del dolor, tal como dolor neuropático, y otras dolencias.

Estado de la técnica

El dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con el daño real o potencial de los tejidos, o que se describe en términos de tal daño (Asociación Internacional para el Estudio del Dolor, Terminología del Dolor). El dolor crónico persiste más allá del dolor agudo o más allá del tiempo esperado de curación de una herida (Sociedad Americana del Dolor. "Pain Control in the Primary Care Setting". 26: 15). El dolor neuropático es dolor que se inicia o está causado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso. El dolor neuropático periférico tiene lugar cuando la lesión o disfunción afecta al sistema nervioso periférico y el dolor neuropático central cuando la lesión o disfunción afecta al sistema nervioso central (IASP).

En la actualidad se usan varios tipos de agentes terapéuticos para tratar el dolor neuropático incluyendo, por ejemplo, antidepresivos tricíclicos (TCA), inhibidores de la recaptación de serotonina y de norepinefrina (IRSN), ligandos de los canales de calcio (por ejemplo, gabapentina y pregabalina), lidocaína tópica, y agonistas opioideos (por ejemplo, morfina, oxicodona, metadona, levorfanol y tramadol). No obstante, el dolor neuropático puede ser muy difícil de tratar sin que más de un 4-6 % de los pacientes consiga, en el mejor de los casos, un alivio parcial de su dolor (R. H. Dworkin y col. (27) Pain 132: 237-251 en la 247). Además, la totalidad de los agentes terapéuticos que se usan en la actualidad para tratar el dolor neuropático tienen diversos efectos secundarios (por ejemplo, náuseas, sedación, vértigo y somnolencia) que pueden limitar su efectividad en algunos pacientes (Dworkin y col. mencionado anteriormente en la 241).

Fish y col., Bioorg. & Med. Chem. Lett, 29 (19) n° 1 2829-2834, divulga piperidinas y pirrolidinas como inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina dobles. Los documentos WO 25/811 y WO 25/118531 también divulgan inhibidores de la recaptación de serotonina y norefinefrina.

Los IRSN, tal como duloxetina y venlafaxina, se usan a menudo como terapia de primera línea para el tratamiento del dolor neuropático. Estos agentes inhiben la recaptación tanto de serotonina (5-hidroxitripamina, 5-HT) como de norepinefrina (NE) mediante la unión con el transportador de serotonina y de norepinefrina (SERT y NET, respectivamente). No obstante, tanto la duloxetina como la venlafaxina tienen una afinidad más alta por SERT en relación con NET (Vaishnavi y col. (24) Biol. Psychiatry 55 (3): 32-322).

Los estudios preclínicos sugieren que la inhibición tanto de SERT como de NET puede ser necesaria para un tratamiento máximamente efectivo de los estados de dolor neuropático y de otros estados de dolor crónico (Jones y col. (26) Neuropharmacology 51 (7-8): 1172-118; Vickers y col. (28) Bioorg. Med. Chem. Lett. 18: 323-3235; Fishbain y col. (2) Pain Med. 1 (4): 31-316; y Mochizucki (24) Human Psychopharmacology 19: S15-S19). No obstante, en los estudios clínicos, se ha notificado que la inhibición de SERT está relacionada con náuseas y otros efectos secundarios (Greist y col. (24) Clin. Ther. 26 (9): 1446-1455). Por lo tanto, se espera que los agentes terapéuticos que tienen una afinidad por SERT y por NET más equilibrada o una afinidad por NET ligeramente más alta sean particularmente útiles para el tratamiento del dolor crónico a la vez que producen menos efectos secundarios, tal como náuseas.

Por lo tanto, existe una necesidad de compuestos novedosos que sean útiles para el tratamiento del dolor crónico, tal como el dolor neuropático. En particular, existe una necesidad de compuestos novedosos que sean útiles para el tratamiento del dolor crónico y que tengan efectos secundarios reducidos, tal como náuseas. También existe una necesidad de compuestos de doble acción novedosos que inhiban tanto SERT como NET con alta afinidad (por ejemplo, pCIso S 8, o K¡ < 1 nM) y una inhibición equilibrada (por ejemplo, una relación K¡ de unión a SERT / NET de ,1 a 1).

Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos novedosos que se ha descubierto que poseen una actividad inhibidora de la recaptación de serotonina y una actividad inhibidora de la recaptación de norepinefrina. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la invención sean útiles y ventajosos como agentes terapéuticos para aquellas enfermedades y trastornos que puedan tratarse mediante la inhibición del transportador de serotonina y / o de norepinefrina, tal como dolor neuropático.

Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I:

co

en la que:

R1 está seleccionado de -CH2OH, -alquileno Ci-2-O-alquilo C1-6, -alquileno Ci_2-S-alquilo C1-6, -alquileno 5 Ci-2-O-fenilo, -alquileno Ci_2-S-fen¡lo, -alquileno Ci-2-O-bencilo, -alquileno Ci_2-S-bencilo, tetrahidropiranilo

y tetrahidrofuranilo; y

R2 a R6 están seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, -alquilo Ci_6, -CF3, -O-alquilo Ci_6, -CN, -C()-alquilo Ci_6, Salquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y -N2; o R4 y R5 son tomados juntos para formar - CH=CH-CH=CH-; o R5 y R6 son tomados juntos para formar-CH-CH=CH-CH-;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula I que tienen una configuración seleccionada de:

o enriquecido en una forma estereoisomérica que tiene tal configuración.

Otro aspecto más de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención. Tales composiciones pueden contener opcionalmente otros agentes activos tales como agentes anti-Alzheimer, anticonvulsivos, antidepresivos, agentes anti-Parkinson, inhibidores de la recaptación de serotonina - norepinefrina duales, agentes anti-inflamatorios no estereoideos, inhibidores de la recaptación de norepinefrina, agonistas opioideos, inhibidores de la recaptación de serotonina

selectivos, bloqueantes de los canales de sodio, simpatol(ticos, y combinaciones de los mismos. Por consiguiente, en otro aspecto más de la invención, una composición farmacéutica comprende un compuesto de la invención, un segundo agente activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere a una

combinación de agentes activos, que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente activo. El compuesto de la invención puede formularse de forma conjunta o por separado del agente o agentes adicionales. Cuando se formula por separado, un vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluirse con el agente o agentes adicionales. Por lo tanto, otro aspecto más de la invención se refiere a una combinación de composiciones farmacéuticas, comprendiendo la combinación: una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un primer vehículo farmacéuticamente aceptable; y una segunda composición farmacéutica que comprende un segundo agente activo y un segundo vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a un kit que contiene tales composiciones farmacéuticas, por ejemplo en el que las composiciones farmacéuticas primera y segunda son unas composiciones farmacéuticas independientes.

Los compuestos de la invención poseen una actividad inhibidora de la recaptación de serotonina y una actividad inhibidora de la recaptación de norepinefrina y, por lo tanto, se espera que sean útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de los pacientes que padecen una enfermedad o trastorno que se trata mediante la inhibición del transportador de serotonina y / o de norepinefrina. Por lo tanto, la invención encuentra utilidad en un procedimiento de tratamiento de: un trastorno del dolor tal como dolor neuropático; un trastorno depresivo tal como depresión mayor; un trastorno afectivo tal como un trastorno de ansiedad; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; un trastorno cognitivo tal como demencia; incontinencia... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

en la que:

R1 está seleccionado de -CH2OH, -alquileno Ci_2--alqu¡lo Ci_e, -alquileno Ci_2-S-alquilo C1-6, -alquileno

Q^j-O-fenilo, -alquileno Ci_2Sfenilo, -alquileno Ci_2--bencilo, -alquileno Ci_2-S-bencilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo; y

R2 a R6 están seleccionados Independientemente de hidrógeno, halo, -alquilo C1-6, -CF3, -O-alquilo C1-6, -CN, -C()-alquilo Ci_6, Salquilo C1-6, cicloalquilo C3-s y -N2; o R4 y R5 son tomados juntos para formar - 1 CH=CH-CH=CH-; o R5 y R6 son tomados juntos para formar -CH-CH=CH-CH-;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es -CH2OH; -CH2-CH3; (CH2)2O-CH3, CH2OCH2CH3, -CH2--CH(CH3)2; -(CH2)2-S-CH3; -CH2--benc¡lo; o tetrahidropiranilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es hidrógeno, halo, -alquilo C1-6 o -CF3, preferentemente 15 hidrógeno, flúor, cloro, -CFI3 o -CF3.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno, halo o -CF3, preferentemente hidrógeno, flúor, cloro o -CF3.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es hidrógeno, halo, -alquilo C1-6, -CF3 o -CN, preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, CH3, -CF3 o -CN.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es hidrógeno o halo, preferentemente hidrógeno o cloro.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 es hidrógeno o halo, preferentemente hidrógeno, flúor o cloro.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 y R6 son tomados juntos para formarCH=CHCH=CH.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 y R3 son restos de no hidrógeno y R4, R5 y R6 son hidrógeno; o R2y R4 son restos de no hidrógeno y R3, R5 y R6 son hidrógeno; o R3 y R4 son restos de no hidrógeno y R , R y R

son hidrógeno; o R2, R3 y R4 son restos de no hidrógeno y R5 y R6 son hidrógeno; o R2, R y R son restos de no hidrógeno y R3 y R5 son hidrógeno.

1. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una configuración seleccionada de:

o enriquecido en una forma estereoisomérica que tenga tal configuración.

11. Un procedimiento de preparación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, comprendiendo el procedimiento desproteger un compuesto de fórmula:

en la que P representa un grupo de protección de amino, para proporcionar un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo.

12. Un intermedio útil en la síntesis de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, que tiene la fórmula:

en la que P representa un grupo de protección de amino seleccionado de f-butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo y formilo.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 y un vehículo aceptable farmacéuticamente, y que comprende además, opcionalmente, un segundo agente

terapéutico seleccionado de agentes anti-Alzheimer, anticonvulsivos, antidepresivos, agentes anti-Parkinson, inhibidores de la recaptación de serotonina - norepinefrina duales, agentes anti-inflamatorios no estereoideos, inhibidores de la recaptación de norepinefrina, agonistas opioideos, inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos, bloqueantes de los canales de sodio, simpatolíticos, y combinaciones de los mismos.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, para su uso en terapia.

15. El compuesto de uso de la reivindicación 14, para el tratamiento de trastornos del dolor, trastornos depresivos,

trastornos afectivos, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, trastornos cognitivos, incontinencia urinaria por estrés, síndrome de fatiga crónica, obesidad, y síntomas vasomotores asociados con la menopausia.

16. El compuesto de uso de la reivindicación 15, en el que el trastorno del dolor es dolor neuropático, fibromialgia o dolor crónico.