Compuestos de heteroarilalquil-8-azabiciclo[3.2.1]octano, como antagonistas de los receptores opiodes mu.

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula**

(copiar figura 1 - fórmula (I) - de la página 2) en donde,

A, es un anillo de heteroarileno de cinco miembros, el cual contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos, seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde, no más de uno de los heteroátomos, es oxígeno o azufre;

R1, se selecciona de entre -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, alquenilo C2-6, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, y fenilo, en donde el alquilo C1-6, se encuentra sustituido, de una forma opcional, con una o con dos R3, cicloalquilo C3-12, se encuentra sustituido, de una forma opcional, con o uno o con dos halo, o con - ORa ó NRbRc, y fenilo se encuentra sustituido, de una forma opcional, con uno o con dos halo, o con - ORa, -NRbRc, ó alquilo C1-4, en donde, alquilo C1-4, se encuentra sustituido, de una forma opcional, con - ORa;

R2, es hidrógeno ó fenilo;

R3, se selecciona de entre -C(O)ORa, -C(O)NRdRe, -ORf, -NRbRg, -CN, cicloalquilo C3-6, fenilo, y naftilo, en donde, cicloalquilo C3-6, se encuentra sustituido, de una forma opcional, con uno o con dos halo, o con - ORa, y fenilo se encuentra sustituido, de una forma opcional, con uno o dos halo o con -CN;

Ra, Rb, Rc, y Rd son, de una forma independiente, hidrógeno ó alquilo C1-3;

Re, es hidrógeno ó alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6, -ORa, fenilo, piridilo, ó 4- fenilpiperazinilo; ó

Rd y Re, tomadas conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstas unidas, forman piperidinilo; Rf, es hidrógeno, alquilo C1-3, ó fenilo;

Rg, es hidrógeno ó alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con fenilo; y

m, es 0, 1, ó 2;

con la condición de que, cuando m es 0, R2 es H;

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

Compuestos de heteroarilalquil-8-azabiciclo[3.2.1]octano, como antagonistas de los receptores opiodes mu SECTOR DE LA INVENCIÓN

La presente invención, se refiere a compuestos de 8-azabiciclo[3.2.1]octano, como antagonistas de los receptores opiodes mu. La invención, se refiere, también, a composiciones farmacéuticas, las cuales comprenden dichos compuestos, utilizando dichos compuestos en procedimientos para tratar y mejorar condiciones médicas,

mediatizadas mediante la actividad del receptor opioide mu, y a procedimientos e intermediarios que son de utilidad para la preparación de dichos compuestos.

Estado actual del arte de la técnica En el momento actual, se entiende, de una forma general, el hecho de que, los opioides endógenos, juegan un complejo rol interpretativo, en la fisiología gastrointestinal. Los receptores opioides, se expresan a través de la totalidad del cuerpo, en ambos, en el sistema nervioso central, y en las regiones periféricas, incluyendo al tracto gastrointestinal (GI) .

Los compuestos que funcionan como antagonistas a los receptores opiodes, de entre los cuales, la morfina, es un ejemplo proto-típico, son los pilares fundamentales de la terapia analgésica, para el tratamiento del dolor moderado o del dolor grave. De una forma desafortunada, la utilización de analgésicos opiodes, se encuentra a menudo asociada con los efectos adversos o desfavorables que se producen en el tracto GI (gastroinstestinal) , a los cuales, de una forma colectiva, se les denomina como disfunción del intestino inducida por opiodes (OBD – del inglés, opioid 25 -induced bowel dysfuntion) . La OBD, incluye a los síntomas tales como los consistentes en la constipación o restriñimiento, el vaciado gástrico disminuido, el dolor abdominal y la incomodidad o molestia, la distensión o hinchazón abdominal, las náuseas, y el reflujo gastrointestinal. Ambos receptores, es decir, el receptor opioide central y el receptor opioide periférico, se encuentran presumiblemente involucrados en el enlentecimiento del tránsito intestinal, después del uso de opioides. No obstante, las evidencias, sugieren el hecho de que, los receptores opioides, en el tracto intestinal, son principalmente responsables para los efectos adversos de los opioides en la función GI.

Puesto que, los efectos segundarios de los opioides, se encuentran predominantemente mediatizados por los receptores periféricos, mientras que, la analgesia, es central, en cuanto a lo referente a su origen, un antagonista periféricamente selectivo, puede potencialmente bloquear los ejemplos secundarios, no deseables, relacionados con el GI, sin no obstante interferir con los efectos centrales que son beneficiosos de la analgesia, o precipitando los síntomas de la supresión en el sistema nervioso central.

De entre los tres subtipos mayores de receptores opiodes, denotados como mu, delta, y kappa, la mayor parte de los analgésicos opioides clínicamente utilizados, según se cree, actúan vía la activación del receptor opioide mu, para ejercer analgesias, y para modificar la motilidad del GI. Correspondientemente en concordancia, se espera que, los antagonistas de los opioides mu periféricamente selectivos, sean de utilidad para tratar la disfunción del intestino inducida por opioides. Los agentes preferidos, demostrarán una unión significativa de los receptores opiodes mu, in vitro, y ser activo, in vivo, en modelos animales de GI.

El íleo postoperatorio (POI – del inglés, Postoperative ileus -) es un trastorno de motilidad reducida del tracto GI, la cual acontece después de una cirugía abdominal o de una cirugía de otro tipo. Los síntomas del POI, son similares a aquéllos de la OBD (disfunción del intestino inducida por ovoides) . Adicionalmente, además, puesto que, los pacientes quirúrgicos, se tratan, a menudo, durante la cirugía o después de la cirugía, con analgésicos opioides, la 50 duración del POI, puede venir provocada por una motilidad reducida del GI, asociada con el uso de un opioide. Se espera por lo tanto el hecho de que, los antagonistas del opioide mu, los cuales son de utilidad para el tratamiento de la OBD, sean también beneficiosos en el tratamiento del POI. La patente estadounidense U S 2004 / 186 135, da a conocer compuestos de piperidina, los cuales son de utilidad como antagonistas de los receptores mu.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención, proporciona nuevos compuestos, los cuales poseen actividad antagonista del receptor opiode mu.

Correspondientemente en concordancia, la invención, proporciona un compuesto de la fórmula (I) :

en donde,

A, es un anillo de heteroarileno de cinco miembros, el cual contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos, seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde, no más de uno de los heteroátomos, es oxígeno o azufre; R1, se selecciona de entre -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, alquenilo C2-6, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, y fenilo, en donde el alquilo C1-6, se encuentra sustituido, de una forma opcional, con una o con dos R3, cicloalquilo C3-12, se encuentra sustituido, de una forma opcional, con o uno o con dos halo, o con – ORa ó NRbRc, y fenilo se encuentra sustituido, de una forma opcional, con uno o con dos halo, o con – ORa, -NRbRc, ó alquilo C1-4, en donde, alquilo C1-4, se encuentra sustituido, de una forma opcional, con – ORa; R2, es hidrógeno ó fenilo; R3, se selecciona de entre -C (O) ORa, -C (O) NRdRe, -ORf, -NRbRg, -CN, cicloalquilo C3-6, fenilo, y naftilo, en donde, cicloalquilo C3-6, se encuentra sustituido, de una forma opcional, con uno o con dos halo, o con – ORa, y fenilo se encuentra sustituido, de una forma opcional, con uno o dos halo o con -CN;

Ra, Rb, Rc, y Rd son, de una forma independiente, hidrógeno ó alquilo C1-3; Re, es hidrógeno ó alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6, -ORa, fenilo, piridilo, ó 4fenilpiperazinilo; ó Rd y Re, tomadas conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstas unidas, forman piperidinilo; Rf, es hidrógeno, alquilo C1-3, ó fenilo;

Rg, es hidrógeno ó alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con fenilo; y m, es 0, 1, ó 2; con la condición de que, cuando m es 0, R2 es H;

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

La invención, proporciona, también, una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la invención y un portador o soporte farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la invención, pueden también utilizarse como herramientas de investigación, es decir, para estudiar sistemas biológicos o muestras biológicas, o para estudiar la activad de otros compuestos químicos. En 30 concordancia con ello, en otros de sus aspectos de procedimientos, la invención, proporciona un procedimiento para la utilización de un compuesto de la fórmula (I) , o de una sal de éste, farmacéuticamente aceptable, como una herramienta de investigación, para estudiar un sistema biológico o una muestra biológica, o para descubrir nuevos compuestos que tengan actividad del receptor opioide mu, comprendiendo, el procedimiento, el proceder a poner en contacto un sistema biológico o una muestra biológica, con un compuesto de la invención, y determinar los efectos provocados por el compuesto, en el sistema biológico o la muestra biológica.

En aspectos separados y distintos, la presente invención, proporciona también procedimientos sintéticos e intermediarios los cuales se describen aquí, en este documento, los cuales son de utilidad para preparar compuestos de la invención.

La presente invención, proporciona, también, un compuesto de la invención, de la forma que se describe aquí, en este documento, para su uso en terapia médica, así como también, el uso de un compuesto de la invención, en la fabricación o una formulación o medicamento para tratar una enfermedad o condición, mejorada mediante el tratamiento con un antagonista del receptor opioide mu, como por ejemplo, un trastorno o desorden de motilidad

reducida del tracto intestinal, en un mamífero.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención, proporciona antagonistas del receptor opioide mu de 8-azabiciclo[3.2.1]octano de la fórmula 50 (I) , o sales de éste, farmacéuticamente aceptable. Los sustituyentes que se mencionan a continuación, pretenden proporcionar ejemplos representativos de varios aspectos de la presente invención. Estos valores representativos, pretenden definir de una forma adicional tales tipos de aspectos, no pretenden excluir otros valores o limitar el ámbito de la presente invención.

En un aspecto específico, R1, se selecciona de entre – C (O) ORa, -C (O) NRbRc, alquenilo C2-6,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

en donde,

A, es un anillo de heteroarileno de cinco miembros, el cual contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos, seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde, no más de uno de los heteroátomos, es oxígeno o azufre; R1, se selecciona de entre -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, alquenilo C2-6, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, y fenilo, en donde el alquilo C1-6, se encuentra sustituido, de una forma opcional, con una o con dos R3, cicloalquilo C3-12, se encuentra sustituido, de una forma opcional, con o uno o con dos halo, o con – ORa ó NRbRc, y fenilo se encuentra sustituido, de una forma opcional, con uno o con dos halo, o con – ORa, -NRbRc, ó alquilo C1-4, en donde, alquilo C1-4, se encuentra sustituido, de una forma opcional, con – ORa; R2, es hidrógeno ó fenilo; R3, se selecciona de entre -C (O) ORa, -C (O) NRdRe, -ORf, -NRbRg, -CN, cicloalquilo C3-6, fenilo, y naftilo, en donde, cicloalquilo C3-6, se encuentra sustituido, de una forma opcional, con uno o con dos halo, o con – ORa, y fenilo se encuentra sustituido, de una forma opcional, con uno o dos halo o con -CN;

Ra, Rb, Rc, y Rd son, de una forma independiente, hidrógeno ó alquilo C1-3; Re, es hidrógeno ó alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6, -ORa, fenilo, piridilo, ó 4fenilpiperazinilo; ó Rd y Re, tomadas conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstas unidas, forman piperidinilo; Rf, es hidrógeno, alquilo C1-3, ó fenilo; Rg, es hidrógeno ó alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con fenilo; y m, es 0, 1, ó 2; con la condición de que, cuando m es 0, R2 es H;

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R1, se selecciona de entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, y fenilo, en donde, alquilo C1-6, se encuentra opcionalmente sustituido con una o con dos R3, cicloalquilo C3-6 se encuentra opcionalmente sustituido con uno o con dos halo, o con – ORa, ó -NRbRc, y fenilo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o con dos halo, o con – ORa, -NRbRc, ó alquilo C1-4, en donde, alquilo C1-4, se encuentra opcionalmente sustituido con – ORa.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R1, se selecciona de entre alquilo C1-6, ciclopentilo, ciclohexilo, y fenilo, en donde, alquilo C1-6, se encuentra opcionalmente sustituido con una R3 , y ciclopentilo y fenilo, se encuentran opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos, con uno dos fluoro.

4. El compuesto de la reivindicación 2 ó la reivindicación 3, en donde, R3, se selecciona de entre –ORf, cicloalquilo C3-6, y fenilo, en donde, cicloalquilo C3-6, se encuentra opcionalmente sustituido con o con dos halo, ó con –ORª, y fenilo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o con dos halo.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde, R3, se selecciona de entre ciclopentilo, ciclohexilo, y fenilo, en donde, ciclohexilo y fenilo, se encuentran opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos, con uno o con dos fluoro.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A, se selecciona de entre triazolenilo, imidazolenilo, oxadiazolenilo, tetrazolenilo, pirrolenilo, fluranenilo, y tiofuranenilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, A, se selecciona de triazolenilo, imidazolenilo, y oxadiazolenilo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde: R1, se selecciona de entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, y fenilo, en donde, alquilo C1-6, se encuentra opcionalmente sustituido con una o con dos R3, cicloalquilo C3-6 se encuentra opcionalmente sustituido con uno o con dos halo, o con – ORa, ó -NRbRc, y fenilo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o con dos halo, o con – ORa, -NRbRc, ó alquilo C1-4, en donde, alquilo C1-4, se encuentra opcionalmente sustituido con – ORa. R3, se selecciona de entre –ORf, cicloalquilo C3-6, y fenilo, en donde, cicloalquilo C3-6, se encuentra opcionalmente sustituido con uno con dos halo, ó con –ORª, y fenilo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o con dos halo;

9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R1 – A, se selecciona de entre una porción de la fórmula (a) , (b) , (c) , (d) , y (e) :

10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde, el compuesto, es un compuesto de la fórmula (ia)

2.

11. El compuesto de la reivindicación 9, en donde, el compuesto, es un compuesto de la fórmula (ib)

12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, el compuesto, se selecciona de entre:

3. endo-[8- (1-ciclohexil-1H-[1. 2. 3 ] triazol-4-ilmetil) -8-azabiciclo [ 3. 2. 1] oct-3-il] benzamida; 3-endo-{8-[1- (4, 4-difluorociclohexil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-ilmetil]-8-azabiciclo [ 3. 2. 1] oct-3-il} benzamida; 3-endo- (8-{3-[4- (2, 4-difluorofenil) -[1. 2. 3 ] triazol-1-il]-propil}-8-azabiciclo [ 3. 2. 1] oct-3-il) benzamida; 3-endo-{8-[1- (2-etilbutil) -1H-[1. 2. 3 ] triazol-4-ilmetil]-8-aza-biciclo [ 3. 2. 1] oct-3-il} benzamida; y

3-endo- (8-{2-[4- (2, 4-difluorofenil) -[1. 2. 3 ] triazol-1-il]etil}-8-azabiciclo