Forma cristalina de un compuesto bifenilo.
Sal cristalina de ácido 1,2-etanodisulfónico de 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,
2-dihidroquinolín-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidín-4-il-éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico o un solvato de lamisma.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/029013.
Solicitante: THERAVANCE, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 901 GATEWAY BOULEVARD SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: CHAO, ROBERT, S., COLSON, PIERRE-JEAN, RAPTA,Miroslav.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4709 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos.
- A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
- C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
PDF original: ES-2400958_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Forma cristalina de un compuesto bifenilo
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevas sales cristalinas de ácido 1, 2-etanodisulfónico de un compuesto bifenilo que se espera resulten útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos pulmonares. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos cristalinos o preparadas a partir de dichos compuestos cristalinos, a procedimientos y a intermediarios para preparar dichos compuestos cristalinos, y resulta útil en métodos de utilización de dichos compuestos cristalinos para el tratamiento de un trastorno pulmonar.
Estado de la técnica
La solicitud de patente WO nº 01/42212 describe derivados impedidos de carbamato que son antagonistas de receptor muscarínico. La solicitud de patente WO nº 2004/074276 describe derivados bifenilo que presentan tanto actividad de agonista de receptor º2 adrenérgico como de antagonista de receptor muscarínico.
La solicitud de patente US de titularidad compartida nº 10/779.157 (patente US nº 2004/0167167) , presentada el 13 de febrero de 2004, da a conocer nuevos compuestos bifenilo que resultan útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos pulmonares tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma. En particular, el compuesto 1-[2- (2-cloro-4-{[ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolín-5-il) etilamino]metil}-5metoxifenilcarbamoil) etil]piperidín-4-il-éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico se da a conocer específicamente en dichas solicitudes que presenta actividad tanto de antagonista muscarínico como de agonista de receptor º2-adrenérgico. La estructura química del 1-[2- (2-cloro-4-{[ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolín-5-il) etilamino]metil}-5metoxifenilcarbamoil) etil]piperidín-4-il-éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico está representada por la fórmula I:
Los agentes terapéuticos útiles para tratar trastornos pulmonares se administran ventajosamente de manera directa en el tracto respiratorio mediante inhalación. A este respecto, se han desarrollado varios tipos de dispositivos de 35 inhalación farmacéutica para administrar agentes terapéuticos mediante inhalación, incluyendo los inhaladores de polvos secos (IPS) , los inhaladores de dosis medida (IDM) y los inhaladores nebulizadores. Durante la preparación de composiciones y formulaciones farmacéuticas para la utilización en dichos dispositivos, resulta altamente deseable disponer de una forma cristalina del agente terapéutico que no sea higroscópica ni delicuescente y que presenta un punto de fusión relativamente alto (es decir, superior a aproximadamente 150ºC) , permitiendo de esta manera que el material pueda micronizarse sin descomposición significativa o pérdida de cristalinidad.
No se ha informado previamente de ninguna forma salina cristalina del compuesto de fórmula I. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, existe una necesidad de una forma salina cristalina no delicuescente estable del compuesto de fórmula I que presente un nivel aceptable de higroscopicidad y un punto de fusión relativamente alto.
DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona sales cristalinas de ácido 1, 2-etanodisulfónico de 1-[2- (2-cloro-4-{[ (R) -2-hidroxi-2 (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolín-5-il) etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil) etil]piperidín-4-il-éster de ácido bifenil
2-ilcarbámico o un solvato de las mismas:
Inesperadamente, dichas sales cristales de ácido 1, 2-etanodisulfónico del compuesto de fórmula I se ha encontrado que no son delicuescentes, incluso cuando se exponen a la humedad atmosférica. Además, dichas sales cristalinas presentan un nivel aceptable de higroscopicidad y un punto de fusión muy alto, por ejemplo superior a 215ºC. En una realización particular, una sal cristalina de la presente invención presenta un punto de fusión superior a 230ºC.
Entre otros usos, una sal cristalina de ácido 1, 2-etanodisulfónico del compuesto de fórmula I resulta útil para preparar composiciones farmacéuticas que se espera resulten útiles para tratar trastornos pulmonares. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, en otros de sus aspectos de composición, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una sal cristalina de ácido 1, 2-etanodisulfónico de 1-[2- (2-cloro-4-{[ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolín-5-il) etilamino]metil}-5metoxifenilcarbamoil) etil]piperidín-4-il-éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico o un solvato de la misma.
En una realización particular, la composición farmacéutica de la presente invención comprende además un agente antiinflamatorio esteroideo, tal como un corticoesteroide, o un inhibidor de fosfodiesterasa-4 ó una combinación de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona una combinación que comprende:
(a) una sal cristalina de ácido 1, 2-etanodisulfónico de 1-[2- (2-cloro-4-{[ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2dihidroquinolín-5-il) etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil) etil]piperidín-4-il-éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico o un solvato de la misma, y
(b) un agente antiinflamatorio esteroideo.
El compuesto de fórmula I presenta actividad tanto de antagonista muscarínico como de agonista de receptor 2adrenérgico. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, una sal de ácido 1, 2-etanodisulfónico de la presente invención se espera que resulte útil como agente terapéutico para el tratamiento de trastornos pulmonares tales como asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, en uno de sus aspectos metodológicos, la presente invención resulta útil en un método para tratar un trastorno pulmonar, comprendiendo el método la administración en un paciente que necesita tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal cristalina de ácido 1, 2-etanodisulfónico de 1-[2- (2-cloro-4-{[ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolín-5-il) etilamino]metil}-5metoxifenilcarbamoil) etil]piperidín-4-il-éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico o un solvato de la misma.
Además, la presente invención resulta útil en un método para producir la broncodilatación en un paciente, comprendiendo el método la administración mediante inhalación en un paciente de una cantidad productora de broncodilatación de una sal cristalina de ácido 1, 2-etanodisulfónico de 1-[2- (2-cloro-4-{[ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2ºxo-1, 2-dihidroquinolín-5-il) etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil) etil]piperidín-4-il-éster de ácido bifenil-2ilcarbámico o un solvato de la misma.
La presente invención resulta útil además en un método para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma, comprendiendo el método la administración en un paciente que necesita tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal cristalina de ácido 1, 2-etanodisulfónico de 1-[2- (2-cloro-4-{[ (R) -2-hidroxi-2- (8hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolín-5-il) etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil) etil]piperidín-4-il-éster de ácido bifenil-2ilcarbámico o un solvato de la misma.
La presente invención se refiere además a procedimientos para preparar una sal cristalina de ácido 1, 2etanodisulfónico del compuesto de fórmula I. Por consiguiente, en otro de sus aspectos metodológicos, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una sal cristalina de ácido 1, 2-etanodisulfónico de 1-[2- (2cloro-4-{[ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolín-5-il) etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil) etil]piperidín4-il-éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico, comprendiendo el procedimiento poner en contacto el éster 1-[2- (2-cloro-4{[ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolín-5-il) etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil) etil]piperidín-4-il-éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico con ácido 1, 2-etanodisulfónico.
En todavía otro de sus aspectos metodológicos, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una sal cristalina de ácido 1, 2-etanodisulfónico de un compuesto de fórmula I, comprendiendo el procedimiento:
(a) poner en contacto un compuesto de fórmula II:
en la que R1a, R1b y R1c se seleccionan independientemente de entre alquilo C1-4, fenilo, alquil-C1-4-fenilo o uno de entre R1a, R1b y R1c es -O- (alquilo C1-4) , con iones flúor, y
(b) poner en contacto el producto de la etapa (b) on ácido 1, 2-etanodisulfónico o un hidrato del mismo, con el fin de... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Sal cristalina de ácido 1, 2-etanodisulfónico de 1-[2- (2-cloro-4-{[ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolín
5. il) etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil) etil]piperidín-4-il-éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico o un solvato de la 5 misma.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se caracteriza por un registro de calorimetría diferencial de barrido que muestra un flujo máximo de calor endotérmico comprendido en el intervalo de entre 215ºC y 229ºC.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se caracteriza por un registro de calorimetría diferencial de barrido que muestra un flujo máximo de calor endotérmico comprendido en el intervalo de entre 230ºC y 240ºC.
5. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el agente antiinflamatorio esteroideo es S
fluorometil-éster de ácido 6a, 9a-difluoro-17a-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11 º-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dien25 17º-carbotioico o una sal o un solvato del mismo.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que la composición comprende además un inhibidor de fosfodiesterasa-4.
9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en la que la composición se formula para la administración por inhalación.
10. Procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento poner en contacto 1-[2- (2-cloro-4-{[ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolín-5-il) etilamino]metil}-5
metoxifenilcarbamoil) etil]piperidín-4-il-éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico con ácido 1, 2-etanodisulfónico o un hidrato del mismo.
11. Sal de ácido 1, 2-etanodisulfónico de 1-[2- (2-Cloro-4-{[ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolín-5il) etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil) etil]piperidín-4-il-éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico.
12. Procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento:
(a) poner en contacto un compuesto de fórmula II:
en la que R1a, R1b y R1c se seleccionan independientemente de entre alquilo C1-4, fenilo, alquil-C1-4-fenilo o uno de entre R1a, R1b y R1c es -O-alquilo C1-4 con iones fluoruro, y
(b) poner en contacto el producto de la etapa (b) on ácido 1, 2-etanodisulfónico o un hidrato del mismo, con el fin de formar una sal cristalina de ácido 1, 2-etanodisulfónico de 1-[2- (2-cloro-4-{[ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2
oxo-1, 2-dihidroquinolín-5-il) etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil) etil]piperidín-4-il-éster de ácido bifenil-2ilcarbámico, o un solvato de la misma, en la que las etapas (a) y (b) se llevan a cabo en el mismo recipiente de reacción sin aislamiento del producto de la etapa (a) .
13. Procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, que presenta un punto de fusión superior a
230ºC, comprendiendo el procedimiento añadir un cristal de nucleación de una sal cristalina de ácido 1, 2etanodisulfónico de 1-[2- (2-cloro-4-{[ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolín-5-il) etilamino]metil}-5metoxifenilcarbamoil) etil]piperidín-4-il-éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico o un solvato de la misma, a una solución que comprende una sal de ácido 1, 2-etanodisulfónico de 1-[2- (2-Cloro-4-{[ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2dihidroquinolín-5-il) etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil) etil]piperidín-4-il-éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico o un solvato de la misma, disuelto en un diluyente inerte, en el que el cristal de nucleación presenta un punto de fusión superior a 230ºC.
14. Procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, que presenta un punto de fusión superior a 230ºC, comprendiendo el procedimiento:
(a) disolver una sal cristalina de ácido 1, 2-etanodisulfónico de 1-[2- (2-cloro-4-{[ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo1, 2-dihidroquinolín-5-il) etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil) etil]piperidín-4-il-éster de ácido bifenil-2ilcarbámico en un diluyente inerte, a una primera temperatura,
(b) enfriar el producto de la etapa (a) hasta una segunda temperatura, y
(c) añadir un cristal de nucleación de sal de ácido 1, 2-etanodisulfónico de 1-[2- (2-cloro-4-{[ (R) -2-hidroxi-2- (8hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolín-5-il) etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil) etil]piperidín-4-il-éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico,
en el que el cristal de nucleación presenta un punto de fusión superior a 230ºC; la primera temperatura es una temperatura suficiente para disolver la sal de ácido 1, 2-etanodisulfónico y la segunda temperatura es inferior a una temperatura a la que el cristal de nucleación se disuelve por completo al añadirlo al producto de la etapa (b) .
15. Sal cristalina de ácido 1, 2-etanodisulfónico de 1-[2- (2-cloro-4-{[ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2dihidroquinolín-5-il) etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil) etil]piperidín-4-il-éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico o un solvato de la misma, para la utilización en terapia o a modo de medicamento.
16. Utilización de una sal cristalina de ácido 1, 2-etanodisulfónico de 1-[2- (2-cloro-4-{[ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo1, 2-dihidroquinolín-5-il) etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil) etil]piperidín-4-il-éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico o de un solvato de la misma, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno pulmonar.
17. Utilización según la reivindicación 16, en la que el trastorno pulmonar es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma.
18. Utilización de:
(a) una sal cristalina de ácido 1, 2-etanodisulfónico de 1-[2- (2-cloro-4-{[ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2dihidroquinolín-5-il) etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil) etil]piperidín-4-il-éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico o un solvato de la misma, y
(b) un agente antiinflamatorio esteroideo,
en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno pulmonar.
19. Utilización según la reivindicación 18, en la que el agente antiinflamatorio esteroideo es S-fluorometil-éster de ácido 6a, 9a-difluoro-17a-
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