Compuestos de 3-(fenoxifenilmetil)pirrolidina.
un compuesto de la fórmula I:**Fórmula**
en donde,
a, es un número de 0 a 5;
cada R1, se selecciona, de una forma independiente, entre halo, -alquilo C1-6, - alquinilo C2-6, -O-alquilo C1-6, -alquileno C1-4- O-alquilo C1-4, -alquilen C0-1-fenilo, -O-alquilen C0-3-fenilo, -alquilen C0-6- OH, -CN, -alquilen C0-2-COOH, -CHO, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-4, -CH2SH, -S-alquilo C1-6, -alquilen C1-4- S-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, -SO2NRaRb, -NHSO2Ra, -alquilen C0-1- NRaRb, -NHC(O)-alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, y -NO2;R2 a R6, se seleccionan, de una forma independiente, entre H, halo, -alquilo C1-6, -alquinilo C2-6, -O-alquilo C1-6, -alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, -alquilen C0-1-fenilo, -O-alquilen C0-3-fenilo, -alquilen C0-6-OH, -CN, -alquilen C0-2-COOH, -CHO, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-4, -CH2SH, -S-alquilo C1-6, -alquilen C1-4-S-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-6, -SO2NRaRb, -NHSO2Ra, -alquilen C0-1- NRaRb, -NHC(O)-alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, y -NO2;
Ra y Rb son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, H ó alquilo C1-4;
cada alquilo, en R1 a R6, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; y cada fenilo, en R1 a R6,se encuentra opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C1-6 y-O-alquilo C1-6;
o una sal de éstos, farmacéuticamente aceptable.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/051496.
Solicitante: THERAVANCE, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 901 GATEWAY BOULEVARD SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: SAITO,DAISUKE,ROLAND, CHURCH,TIMOTHY,J, VAN DYKE,Priscilla, PATTERSON,LORI JEAN, STANGELAND,ERIC L.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/40 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
- A61P25/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.
- C07D207/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por heteroátomos, unidos a los átomos de carbono del ciclo.
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Fragmento de la descripción:
Compuestos de 3- (fenoxifenilmetil) pirrolidina
ANTECEDENTES Y TRASFONDO DE LA INVENCIÓN
SECTOR DE LA INVENCIÓN
La presente invención, se refiere a compuestos de 3- (fenoxifenilmetil) pirrolidina, los cuales tienen actividad como inhibidores de la recaptación de la serotonina (5-HT) y noreprinefina (NE) . La invención, se refiere, también, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a procedimientos e intermediarios para la preparación de dichos compuestos, y a procedimientos para la utilización de dichos compuestos, para tratar un trastorno del dolor, tal como el dolor neuropático y otras enfermedades.
ESTADO ACTUAL DEL ARTE ESPECIALIZADO DE LA TÉCNICA
El dolor es una sensación sensorial y emocional desagradable, asociada con un daño real o potencial de los tejidos,
o bien, descrito en términos de dicho daño (Internacional Assotiation for the Study of Pain, Pain Terminology, - Asociación internacional para el estudio del dolor, terminología del dolor -) . El dolor crónico, persiste más allá del 20 dolor agudo, o más allá del tiempo que en el que se espera que una herida se cure (American Pain Society. “Pain Control in the Primar y Care Setting.” - Sociedad Americana del dolor. “Configuración de la atención primaria.” 2006:15) . El dolor neuropático, se inicia o se provoca, mediante una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso. El dolor neuropático periférico, acontece cuando, la lesión o disfunción, afecta al sistema nervioso periférico y, el dolor neropático central, acontece cuando, la lesión o disfunción, afecta al sistema nervioso central
(LASP) .
En la actualidad, se utilizan diversos tipo de agentes terapéuticos, para tratar el dolor neuropático, incluyendo, por ejemplo, a los antidepresivos tricíclicos (TCAs) , a los inhibidores de la recaptación de la serotonina y norepinefrina (SNRIs) , los ligandos de los canales de calcio (como por ejemplo, la gabapentina y la pregabalina, la lidocaína tópica, y los agonistas opioides (como, por ejemplo, la morfina, la oxicodona, la metadona, el levoríanol y el tramadol) . No obstante, el dolor neuropático, puede ser muy difícil de tratar, logrando liberarse del dolor, como mucho, parcialmente, un porcentaje de pacientes de no más del 40 – 60% (R.H. Dworkin et al. (2007) Pain, - (Dolor) -, 132:237 en la 247) . Adicionalmente, además, la totalidad de los agentes terapéuticos, usualmente utilizados para tratar el dolor neuropático, tienen efectos secundarios (como, por ejemplo, náuseas, sedación, vértigos o mareos, y somnolencia) , los cuales pueden limitar su efectividad en algunos pacientes (Dworkin et al., citado anteriormente, arriba, en la 241.
Los SNRIs (inhibidores de la recaptación de la serotonina y norepinefrina) , tales como la duloxetina y la venlafaxina, se utilizan, a menudo, como primera línea de terapia, para tratar el dolor neuropático. Estos agentes, inhiben la recaptación de ambas, las serotonina (hidroxitripamina, 5-HT) , y la norepinafrina (NE) , mediante la unión a los transportadores de la serotonina y de la norepinefrina (SERT y NET, respectivamente) . No obstante, ambas, la duloxetina y la venlafaxina, tiene una mayor afinidad para el SERT, con relación al NET (Vaishnavi et al. (2004) Biol. Psychiatr y 55 (3) : 320- 322) .
Los estudios preclínicos, sugieren el hecho de que, la inhibición de ambos, el SERT y el NET, pueden ser necesarias, para un tratamiento máximamente efectivo de los estados de dolor neuropático, y otros estados de dolor crónico. (Jones et al. (2006) Neuropharmacology, - Neurfarmacología, -51 (7-8) : 1172- 1180; Vickers et al. (2008) Bioorg. Med. Chem. Lett. 18: 3230- 3235; Fishbain et al. (2000) Pain Med. 1 (4) : 310- 316; y Mochizucki (2004) Human Psychopharmacology, - Psicofarmacología humana -, 19: S15- S19) . No obstante en estudios clínicos, la 50 inhibición del SERT, se ha reportado como encontrándose relacionadas con las náuseas, y con otros efectos (Greist et al. (2004) Clin. Ther. 26 (9) : 1446- 1455) . Así, de este modo, se espera el hecho de que, los agentes terapéuticos que tienen una afinidad SERT y NET, o una afinidad NET ligeramente superior, sean particularmente de utilidad para el tratamiento del dolor crónico, al mismo tiempo que produzcan pocos efectos secundarios, tales como las náuseas.
Así, de este modo, existe una necesidad en cuanto al hecho de poder disponer de nuevos compuestos, los cuales sean de utilidad para tratar el dolor crónico, tal como el dolor neuropático. De una forma particular, existe una necesidad en cuanto al hecho de poder disponer de nuevos compuestos, los cuales sean de utilidad para tratar el dolor crónico, y que produzcan pocos efectos secundarios, tales como las náuseas.
Existe una necesidad, en cuanto al hecho de poder disponer de compuestos de actuación dual (de doble actuación) , los cuales inhiban ambos, el SERT y el NET. De una forma particular, existe una necesidad en cuanto el hecho de poder disponer de compuestos, de actuación dual (de doble actuación) , los cuales tengan una alta afinidad para el NET (como por ejemplo, pKi º8, 0 ó Ki º10 nM) . Especialmente, existe una necesidad en cuanto al hecho de poder disponer de compuesto de actuación dual, los cuales tengan un alta afinidad al NET (como, por ejemplo, un factor de relación Ki, de unión a SERT/NET, correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde 0, 1 hasta 100) , ó los cuales tengan una mayor afinidad, para el NET, con relación al SERT.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención, proporciona nuevos compuestos, los cuales, según se ha encontrado, poseen actividad inhibitoria de la recaptación de la serotonina, y actividad inhibitoria de la recaptación de la norepinefrina. Correspondientemente en concordancia, se espera que, los compuestos de la invención, sean de utilidad y
ventajosos, como agentes terapéuticos, para aquéllas enfermedades y trastornos o desórdenes, los cuales pueden tratarse mediante la inhibición del transportador de las serotonina y / o norepinefrina, tal como el dolor neuropático.
Un aspecto de la invención, se refiere a un compuesto de la fórmula I:
en donde, 25 a, es un número de 0 a 5;
cada R1, se selecciona, de una forma independiente, entre halo, -alquilo C1-6, - alquinilo C2-6, -O-alquilo C1-6, alquileno C1-4- O-alquilo C1-4, -alquilen C0-1-fenilo, -O-alquilen C0-3-fenilo, -alquilen C0-6- OH, -CN, -alquilen C0-230 COOH, -CHO, -C (O) -alquilo C1-6, -C (O) O-alquilo C1-4, -CH2SH, -S-alquilo C1-6, -alquilen C1-4- S-alquilo C1-4, -SO2alquilo C1-4, -SO2NRaRb, -NHSO2Ra, -alquilen C0-1- NRaRb, -NHC (O) -alquilo C1-6, -C (O) NRaRb, y -NO2;
R2 a R6, se seleccionan, de una forma independiente, entre H, halo, -alquilo C1-6, -alquinilo C2-6, -O-alquilo C1-6, alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, -alquilen C0-1-fenilo, -O-alquilen C0-3-fenilo, -alquilen C0-6-OH, -CN, -alquilen C0-2-COOH, 35 CHO, -C (O) -alquilo C1-6, -C (O) O-alquilo C1-4, -CH2SH, -S-alquilo C1-6, -alquilen C1-4-S-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-6, -SO2NRaRb, -NHSO2Ra, -alquilen C0-1- NRaRb, -NHC (O) -alquilo C1-6, -C (O) NRaRb, y -NO2;
Ra y Rb son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, H ó alquilo C1-4;
cada alquilo, en R1 a R6, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; y cada fenilo, en R1 a R6, se encuentra opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C1-6 y –O-alquilo C1-6;
o una sal de éstos, farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención, se refiere a compuestos de la fórmula I, los cuales tienen una configuración seleccionada entre:
5
,
65
3
En todavía otro aspecto de la invención, ésta se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un portador
Reivindicaciones:
1. un compuesto de la fórmula I:
en donde, a, es un número de 0 a 5; cada R1, se selecciona, de una forma independiente, entre halo, -alquilo C1-6, - alquinilo C2-6, -O-alquilo C1-6, alquileno C1-4- O-alquilo C1-4, -alquilen C0-1-fenilo, -O-alquilen C0-3-fenilo, -alquilen C0-6- OH, -CN, -alquilen C0-2- COOH, -CHO, -C (O) -alquilo C1-6, -C (O) O-alquilo C1-4, -CH2SH, -S-alquilo C1-6, -alquilen C1-4- S-alquilo C1-4, -SO2alquilo C1-4, -SO2NRaRb, -NHSO2Ra, -alquilen C0-1- NRaRb, -NHC (O) -alquilo C1-6, -C (O) NRaRb, y -NO2; R2 a R6, se seleccionan, de una forma independiente, entre H, halo, -alquilo C1-6, -alquinilo C2-6, -O-alquilo C1-6, alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, -alquilen C0-1-fenilo, -O-alquilen C0-3-fenilo, -alquilen C0-6-OH, -CN, -alquilen C0-2-COOH, - CHO, -C (O) -alquilo C1-6, -C (O) O-alquilo C1-4, -CH2SH, -S-alquilo C1-6, -alquilen C1-4-S-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-6, - SO2NRaRb, -NHSO2Ra, -alquilen C0-1- NRaRb, -NHC (O) -alquilo C1-6, -C (O) NRaRb, y -NO2; Ra y Rb son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, H ó alquilo C1-4; cada alquilo, en R1 a R6, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; y cada fenilo, en R1 a R6, se encuentra opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C1-6 y –O-alquilo C1-6;
o una sal de éstos, farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, a, es 0, 1 ó
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, a es 1; y R1 es halo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, -alquilen C0-6-OH, -CN, - alquilen C0-2-COOH, -CHO, -C (O) O-alquilo C1-4 ó C (O) NRaRb; ó a es 2; y cada R1 es, de una forma independiente, halo, -alquilo-C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, ó - SO2- alquilo C1-6.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R2 es: H; halo; -alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor; -O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor; -alquileno C0-1-fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de halo; -O-alquilen C0-3-fenilo; -alquilen C0-6- OH;- CN; -C (O) -alquilo C1-6; -C (O) O-alquilo C1-4; -S-alquilo C1-6;- SO2-alquilo C1-6; ó -NO2.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R3 es: H; halo; -alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor; -O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor; -O- alquilen C0-3-fenilo, opcionalmente sustituido con 1 grupo halo, -alquilo C1-6, u -O-alquilo C1-6; ó- NO2.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R4 es: H; halo; -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; -O-alquilo C1-6 , opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; -alquilen C0-1-fenilo; -O-alquilen C0-3-fenil;- SO2 - alquilo C1-6 ; -C (O) NH2; ó -NO2.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R5 es H, halo, ó -alquilo C1-6.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R6 es H, halo, alquilo C1-6, u -O-alquilo C1-6.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R2 a R6 son H; ó en donde, R2, es una porción no hidrógeno, y R3 a R6 son H; ó en donde, R3, es una porción no hidrógeno, y R2 y R4 a R6, son H; ó en donde, R4, es una porción no hidrógeno, y R2, R3, R5, y R6, son H.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde,
(i) R2 a R6, son H; a es 0, ó a es 1 y, R1 es halo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -alquilen C0-6-OH, ó -CHO; ó
(ii) R3 a R6 son H; a s 0; y R2 es: halo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -alquilen C0-1-fenilo, -O-alquilen C0-3-fenilo, alquilen C0-6-OH, -C (O) -alquilo C1-6, -C (O) O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, ó - NO2; en donde, cada alquilo, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, y cada fenilo, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos, seleccionados, de una forma independiente, entre halo; ó a es 1 ó 2; y, cada R1 es, de una forma independiente, halo, -alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, -O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, -alquilen C0-6-OH, -CN, -SO2-alquilo C1-6,
ó -C (O) NRaRb; y R2 es halo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, ó -alquilen C0-1- fenilo; ó
(iii) R2 y R4 a R6, son H; a es 0; y R3 es: halo;- C1-6alquil opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; -Oalquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor;- O-alquilen C0-3-fenilo, opcionalmente sustituido con un grupo halo, alquilo C1-6, u -O- alquilo C1-6; ó- NO2; ó a es 1; y R1 es halo, alquilo C1-6, u -O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; y R3 es halo; ó a es 2; y R1 es, de una forma independiente, halo ó- SO2-alquilo C1-6; y R3 es halo; ó
(iv) R2, R3, R5, y R6 son H; a es 0; y R4 es halo; -alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; -Oalquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; -alquilen C0-1-fenilo; -O-alquilen C0-3-fenilo;-SO2alquilo C1-6; ó -C (O) NRaRb; ó a es 1; y R1 es halo, -alquilo C1-6, u -O- alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; y R4 es halo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R2 y R3, son porciones no hidrógeno y, R4 a R6, son H; ó en donde, R2 y R4 son porciones no hidrógeno, y R3, R5 y R6, son H; ó en donde, R2 y R5, son porciones no hidrógeno, y R3, R4 y R6, son H; ó en donde, R2 y R6, son porciones no hidrógeno, y R3, R4 y R5, son H; ó en donde, R3 y R4, son porciones no hidrógeno, y R2, R5 y R6, son H; ó en donde, R3 y R5, son porciones no hidrógeno, y R2, R4 y R6, son H.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde,
(i) R4 a R6, son H; a es 0; y R2 es halo, alquilo C1-6, -O- alquilo C1-6, -CN, -C (O) -alquilo C1-6, ó -C (O) O-alquilo C1-4; y R3 es halo, -alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, -O-alquilo C1-6, u –O-alquilen C0-3-fenil; ó a es 1; y R1 es halo, alquilo C1-6, u -O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; y R2 y R3 son, de una forma independiente, halo; ó
a es 2; y cada R1 es, de una forma independiente, halo ó -SO2-alquilo C1-6; y R2 y R3 son, de una forma independiente, halo; ó
(ii) R3, R5 y R6, son H; a es 0; y R2 es halo, -alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, -Oalquilo C1-6, -C (O) -alquilo C1-6, ó -NO2; y R4 es halo, alquilo C1-6, ó -NO2; ó a es 1 ó 2; y, cada R1 es, de una forma independiente, halo, alquilo C1-6, -CN, ó -SO2-alquilo C1-6; y R2 y R4 son, de una forma independiente, halo, alquilo C1-6, -O- C1-6alquilo, ó -NO2; ó
(iii) R3, R4 y R6, son H; a es 0; y R2 es halo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -CN, ó -C O) -alquilo C1-6; y R5 es halo, alquilo C1-6, u -O-alquilo C1-6; ó a es 1 ó 2; y, cada R1 es, de una forma independiente, halo, -alquilo C1-6, u -O-alquilo C1-6, en donde, -O-alquilo C1-6, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; R2 es halo u -O-alquilo C1-6; y R5 es halo; ó
(iv) R3, R4 y R5, son H; a es 0; y R2 es halo, alquilo C1-6, u -O-alquilo C1-6; y R6 es halo ó -alquilo C1-6; ó a es 1 ó 2; y cada R1 es, de una forma independiente, halo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, -CN, -SO2-alquilo C1-6, ó -C (O) NH2; R2 es halo; y R6 es halo u -O-alquilo C1-6; ó
(v) R2, R5 y R6 son H; a es 0; y R3 es halo, -alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, u –Oalquilo C1-6; y R4 es halo, alquilo C1-6, u -O-alquilo C1-6; ó
(vi) R2, R4 y R6 son H; a es 0; y R3 y R5 son, de una forma independiente, halo ó -alquilo C1-6; ó a es 1 ó 2; y cada R1 es, de una forma independiente, halo, alquilo C1-6, u -O-alquilo C1-6; y R3 y R5 son, de una forma independiente, halo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R2, R3, y R4, son porciones no hidrógeno, y R5 y R6, son H; ó en donde, R2, R3, y R5, son porciones no hidrógeno, y R4 y R6, son H; ó en donde, R2, R3, y R6, son porciones no hidrógeno, y R4 y R5, son H; ó en donde, R2, R4, y R5, son porciones no hidrógeno, y R3 y R6, son H; ó en donde, R2, R4, y R6, son porciones no hidrógeno, y R3 y R5, son H; ó en donde, R3, R4, y R5. son porciones no hidrógeno, y R2 y R6, son H.
14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde,
(i) R5 y R6, son H; a es 0; y R2, es halo ó -C (O) -alquilo C1-6; R3 es halo, alquilo C1-6, u -O-alquilo C1-6; y R4 es halo ó alquilo C1-6; ó a es 1 ó 2; y R1, R2, R3, y R4 son, de una forma independiente, halo; ó
(ii) R4 y R5, son H; a es 0; y R2 es halo, -O-alquilo C1-6, ó -C (O) -alquilo C1-6; R3 es halo; y R5 es halo ó -alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; ó a es 1 ó 2; y cada R1, R2, R3, y R5 son, de una forma independiente, halo; ó
(iii) R4 y R5, son H; a es 0; y R2 es halo ó -C (O) -alquilo C1-6; R3 es halo, alquilo C1-6, u -O-alquilo C1-6; y R6 es halo, alquilo C1-6, u -O-alquilo C1-6; ó a es 1 ó 2; cada R1 es, de una forma independiente, halo, alquilo C1-6, -alquilen C0-6- OH, -CN, -SO2-alquilo C1-6, ó C (O) NH2; R2 es halo; R3 es halo ó -alquilo C1-6; y R6 es halo u -O-alquilo C1-6; ó
(iv) R3 y R6, son H; a es 0; y R2 es halo, -O-alquilo C1-6, ó -C (O) -alquilo C1-6; R4 es halo ó -alquilo C1-6; y R5 es halo ó alquilo C1-6; ó a es 2; y cada R1 es, de una forma independiente, halo; y R2, R4, y R5 son, de una forma independiente, halo u -Oalquilo C1-6; ó
(v) R3 y R5, son H; a es 0; y R2, R4, y R6 son, de una forma independiente, halo, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6 ó -C (O) alquilo C1-6; ó a es 1 ó 2; y cada R1 es, de una forma independiente, halo, -CN, -SO2-alquilo C1-6, ó -C (O) NRaRb, en donde, Ra y Rb,
son H; y R2, R4, y R6 son, de una forma independiente, halo ó –alquilo C1-6; ó
(vi) R2 y R6, son H; a es 0; y R3 y R5, son Halo, y R4 es -O-alquilo C1-6.
15. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R2, R3, R4, y R5, son porciones no hidrógeno, y R6 es H; ó en donde, R2, R3, R4, y R6, son porciones no hidrógeno, y R5 es H; ó en donde, R2, R3, R5, y R6. son porciones no hidrógeno, y R4 es H.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en donde, R4 es H; a es 0; y R2, R3, R5, y R6 son, de una forma independiente, halo ó -alquilo C1-6; ó a es 1 ó 2; y, cada R1 es, de una forma independiente, halo, -alquileno C0-2-COOH, -CHO, -C (O) O-alquilo C1-4, alquilen C0-1-NRaRb, ó -C (O) NRaRb; y R2, R3, R5, y R6 son, de una forma independiente, halo.
17. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R2, R3, R4, R5, y R6, son porciones no hidrógeno.
18. El compuesto de la reivindicación 17, en donde, a es 0; R2 es halo, -C (O) -alquilo C1-6, ó -C (O) O-alquilo C1-4; R3, R5, y R6 son, de una forma independiente. halo; y R4 es halo ó -alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor.
19. Una composición farmacéutica, la cual comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, y un portador farmacéuticamente aceptable, y que, opcionalmente, comprende un segundo agente activo, seleccionado entre agentes anti-Alzheimer, agentes anticonvulsivos, agentes antidepresivos, agentes anti-Parkinson, inhibidores duales de la recaptación de serotonina-norepinefrina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la recaptación de norepinefrina, agentes opioides, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, bloqueantes del canal de sodio, simpatolíticos, y combinaciones de éstos.
20. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para su uso como medicamento.
21. Un compuesto de la reivindicación 20, para su uso en el tratamiento de un trastorno del dolor, un trastorno depresivo, un trastorno afectivo, un trastorno de hiperactividad con déficit de atención, un trastorno cognitivo, incontinencia urinaria por estrés, síndrome de fatiga crónica, obesidad, y síntomas vasomotores asociados con la menopausia.
22. Un compuesto de la reivindicación 21, para su uso en el tratamiento del trastorno del dolor, en donde, el trastorno del dolor, es dolor neuropático o fibromialgia.
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Fig. 2
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Fig. 3
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Fig. 5
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Fig. 6
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Fig. 8
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