Inhibidores de IAP.

Un compuesto de fórmula (IV)

en donde U es:

y en donde

(a) R1 y R3 son metilo o etilo;

R2 es H, metilo, etilo, clorometilo, diclorometilo o trifluorometilo;

R4 es alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C7; cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C7; fenil-alquilo C1-C7 o arilo, R5 es H;

U tiene la estructura de fórmula II, en donde

X es N.

Inhibidores de IAP

La presente invención se relaciona por lo general con los compuestos novedosos que inhiben el enlace de la proteína Smac con el Inhibidor de las Proteínas de la Apoptosis (IAPs) . La presente invención incluye los compuestos novedosos, las composiciones novedosas, los métodos de su uso y los métodos de su fabricación, donde tales compuestos por lo general son útiles farmacológicamente como agentes en terapias cuyo mecanismo de acción se basa en la inhibición de la interacción Smac/IAP, y más particularmente útiles en terapias para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluyendo el cáncer.

Antecedentes La muerte celular programada juega un papel crítico en la regulación del número de células y en la eliminación de células dañadas o estresadas de los tejidos normales. En efecto, la red de mecanismos de señalización de apoptosis inherentes en la mayoría de tipos de células provee una barrera importante para el desarrollo y progreso del cáncer humano. Dado que la mayoría quimioterapias y radiación utilizadas comúnmente se basan en la activación de rutas de apoptosis para matar las células cancerosas, las células tumorales que son capaces de eludir la muerte celular programada, por lo general se vuelven resistentes al tratamiento.

Las redes de señalización de apoptosis se clasifican ya sea como intrínseca cuando se media mediante la muerte de interacciones del ligando-receptor o extrínseca cuando se media por el estrés celular y la permeabilización mitocondrial. Ambas rutas convergen en última instancia en las Caspasas individuales. Una vez activadas, las Caspasas escinden un número de sustratos relacionados con la muerte celular, que realizan la destrucción de la célula.

Las células tumorales han desarrollado un número de estrategias para sortear la apoptosis. Un mecanismo molecular reportado recientemente involucra la sobreexpresión de los miembros de la familia de la proteína del IAP (Inhibidor de Apoptosis) . IAPs sabotean la apoptosis mediante la interacción directa con y la neutralización de las Caspasas. Los IAPs, XIAP y clAP prototipo tienen tres dominios funcionales denominados como dominios BIR 1, 2 &

3. El dominio BIR3 interactúa directamente con la Caspasa 9 e inhibe su capacidad de unirse y escinde su sustrato natural, Procaspasa 3.

Se ha reportado que una proteína mitocondrial proapoptótica, Smac (también conocida como DIABLO) , es capaz de neutralizar XIAP y/o cIAP mediante el enlace con un bolsillo de unión de péptido (sitio de enlace de Smac) en la superficie de BIR3 con lo cual excluye la interacción entre XIAP y/o cIAP y Caspasa 9. La presente invención se relaciona con las moléculas terapéuticas que se unen con el bolsillo de unión Smac, promoviendo así la apoptosis en las células que se dividen rápidamente. Tales moléculas terapéuticas son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluyendo el cáncer. En otras palabras, los análogos de Smac se unirían con el dominio BIR3 de IAPs y eliminarían la inhibición de IAP de Caspasa 9 activada, que a continuación pasaría a inducir la apoptosis.

Los Inhibidores de las Proteínas de la Apoptosis se describen en WO2004/005248 y WO01/90070.

Resumen de la Invención La presente invención se relaciona generalmente con los compuestos novedosos que inhiben el enlace de la proteína Smac con el Inhibidor de las Proteínas de la Apoptosis (IAPs) . La presente invención incluye los compuestos novedosos, las composiciones novedosas, los métodos de utilizados y los métodos de su fabricación, donde tales compuestos por lo general son útiles farmacológicamente como agentes en terapias cuyo mecanismo de acción se basa en la inhibición de la interacción Smac/IAP, y más particularmente útiles en terapias para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluyendo el cáncer.

Descripción detallada La presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (IV)

y en donde (a) R1 y R3 son metilo o etilo; R2 es H, metilo, etilo, clorometilo, diclorometilo o trifluorometilo; R4 es alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C7; cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C7; fenilo-alquilo C1-C7 o arilo, R5 es H; U tiene la estructura de fórmula II, en donde X es N;

R6, R’6, R7, y R’7 son H; o R6 es -C (O) -alquilo C1-C4-fenilo y R’6, R7, y R’7 son H; n es 0, de modo que (Ra) n y (Rb) n ambos indican un enlace;

Rc es H; Rd es Ar1-D- Ar2, en donde Ar1 y Ar2 son fenilo o het sustituidos o no sustituidos; y D es N (Rh) , donde Rh es H, Me, - CHO, -SO2, -C (O) , -CHOH, -CF3 o -SO2CH3;

o en donde (b) R1 y R3 son metilo o etilo; R2 es H, metilo, etilo, clorometilo, diclorometilo o trifluorometilo; R4 es alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C7; cicloalquilo C3-C7- alquilo C1-C7; fenilo-alquilo C1-C7 o arilo; R5 es H;

U tiene la estructura de fórmula II, en donde X es N; R6, R’6, R7, y R’7 son H; n es 0, de modo que (Ra) n y (Rb) n ambos indican un enlace; Rc es H; Rd es Ar1-D- Ar2, en donde Ar1 y Ar2 son fenilo o het sustituidos o no sustituidos; y D es -O-;

o en donde

(c) R1 y R3 son metilo o etilo;

R2 es H, metilo, etilo, clorometilo, diclorometilo o trifluorometilo;

R4 es alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C7

R5 es H;

U tiene la estructura de fórmula II, en donde X es N:

R6, R’6, R7, y R’7 son H;

n es 0, de modo que (Ra) n y (Rb) n ambos indican un enlace;

Rc es H;

Rd es Ar1-D- Ar2;

Ar1 y Ar2 son fenilo o het sustituidos o no sustituidos;

y D es C (O) ;

en donde "het" es un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un sistema de anillo fusionado de 8-12 miembros que incluye al menos un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, en donde dicho anillo heterocíclico o sistema de anillo fusionado es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno, siendo los sustituyentes de forma 20 independiente seleccionados de pirrolidil, tetrahidrofuril, tetrahidrotiofuranil, piperidil, piperazil, tetrahidropiranil, morfilino, 1, 3-diazapano, 1, 4-diazapano, 1, 4-oxazepano, 1, 4-oxatiapano, furil, tienil, pirrol, pirazol, triazol, 1, 2, 3triazol, tetrazolil, oxadiazol, tiofeno, imidazol, pirrolidina, pirrolidona, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, isoxazolil, pirazina, quinolina, isoquinolina, piridopirazina, pirrolopiridina, furopiridina, indol, benzofurano, benzotiofurano, benzindol, benzoxazol y pirroloquinolina no sustituido y sustituido, y en donde los sustituyentes de het son no sustituidos o sustituidos en un átomo de carbono por un halógeno, especialmente flúor o cloro, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, nitro, -O-C (O) -alquilo C1-C4 o -C (O) -O-alquilo C1-C4 o en un nitrógeno por un alquilo C1-C4, -O-C (O) alquilo C1-C4 o -C (O) -O-alquilo C1-C4;

o una sal de estos farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se relaciona con el uso del compuesto de fórmula IV, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas, especialmente aquellas dependientes del enlace de la proteína Smac con el Inhibidor de las Proteínas de la Apoptosis (IAPs) , o para la fabricación de composiciones farmacéuticas, para su uso en el tratamiento de dichas enfermedades, preparaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula IV, para el tratamiento de dichas enfermedades, los compuestos de fórmula IV para utilizar en el tratamiento de dichas enfermedades.

Los términos generales utilizados anteriormente y en lo sucesivo preferiblemente tienen dentro del contexto de esta divulgación los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera:

"Arilo" es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, que puede ser fusionado o sin fusionar, y que es no sustituido o sustituido por uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes, en donde los sustituyentes son como se describen a continuación. Un "arilo" preferido es el fenilo, naftilo o indanilo.

"Het" se refiere a heteroarilo y anillos heterocíclicos y anillos fusionados que contienen anillos heterocíclicos aromáticos y no-aromáticos. "Het" es un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene 1- 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un sistema de anillo fusionado de 8-12 miembros que incluye al menos un anillo heterocíclico de 5-7 miembros, que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S. Los sustituyentes apropiados de het incluyen pirrolidil, tetrahidrofuril, tetrahidrotiofuranil, piperidil, piperazil, tetrahidropiranil, morfilino, 1, 3-diazapano,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (IV)

en donde U es:

y en donde (a) R1 y R3 son metilo o etilo;

R2 es H, metilo, etilo, clorometilo, diclorometilo o trifluorometilo; R4 es alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C7; cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C7; fenil-alquilo C1-C7 o arilo, R5 es H; U tiene la estructura de fórmula II, en donde X es N; R6, R’6. R7, y R’7 son H; o R6 es -C (O) -alquilo C1-C4-fenilo y R’6, R7, y R’7 son H;

n es 0, de modo que (Ra) n y (Rb) n ambos indican un enlace; Rc es H; Rd es Ar1-D-Ar2, en donde Ar1 y Ar2 son fenilo o het sustituidos o no sustituidos: y D es N (Rh) , donde Rh es H, Me, -CHO, -SO2, -C (O) , -CHOH, -CF3 o -SO2CH3;

o en donde (b) R1 y R3 son metilo o etilo; R2 es H, metilo, etilo, clorometilo, diclorometilo o trifluorometilo; R4 es alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C7; cicloalquilo C3-C7- alquilo C1-C7; fenil-alquilo C1-C7 o arilo; R5 es H;

U tiene la estructura de fórmula II, en donde X es N; R6, R’6, R7, y R’7 son H; n es 0, de modo que (Ra) n y (Rb) n ambos indican un enlace; Rc es H; Rd es Ar1-D- Ar2, en donde Ar1 y Ar2 son fenilo o het sustituidos o no sustituidos; y D es -O-;

o en donde

(c) R1 y R3 son metilo o etilo; R2 es H, metilo, etilo, clorometilo, diclorometilo o trifluorometilo; R4 es alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C7 R5 es H; U tiene la estructura de fórmula II, en donde X es N; R6, R’6, R7, y R’7 son H; n es 0, de modo que (Ra) n y (Rb) n ambos indican un enlace; Rc es H; Rd es Ar1-D- Ar2; Ar1 y Ar2 son fenilo o het sustituidos o no sustituidos; y D es C (O) ; en donde "het" es un anillo heterocíclico de 5-7 miembros, que contiene 1- 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un

sistema de anillo fusionado de 8-12 miembros, que incluye al menos un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, en donde dicho anillo heterocíclico o sistema de anillo fusionado es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno;

o una sal de estos farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de fórmula (IV) , como se reivindica en la reivindicación 1, en donde D es N (Rh) , y R4 es metilo, etilo, butilo, isopropilo, t-butilo, ciclohexilo, CH2-ciclopentilo, -CH2-ciclohexilo, - CH2-ciclopropilo, fenilo o -CH2-fenilo.

3. Un compuesto de fórmula (IV) , como se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde D es N (Rh) , y Ar1 y Ar2 son fenilo o het sustituidos o no sustituidos, en donde dicho het es sustituido o no sustituido por una triazina, pirimidina, piridina, oxazol, 2, 4-difluorofenil, Cl-fenil o fluorofenil.

4. Un compuesto de fórmula (IV) , como se reivindica en la reivindicación 1, en donde D es -O- y R4 es metilo, etilo, butilo, isopropilo, t-butilo, ciclohexilo, -CH2-ciclopentilo, -CH2-ciclohexilo, -CH2-ciclopropilo, fenilo o -CH2-fenilo.

5. Un compuesto de fórmula (IV) , como se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 4, en donde D es -O- y Ar1 y Ar2 son fenilo o het sustituidos o no sustituidos, en donde dicho het es sustituido o no sustituido por una pirimidina, piridina, oxazol o 2- metiloxazol

6. Un compuesto de fórmula (IV) , como se reivindica en la reivindicación 1, en donde D es C (O) , y R4 es isopropilo, tbutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo;

7. Un compuesto de fórmula (IV) , como se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 6, en donde D es C (O) , y Ar1 y Ar2 son fenilo o het sustituidos o no sustituidos, en donde dicho het es sustituido o no sustituido por un oxazol, tiazol y oxadiazol.

8. Un compuesto de fórmula (IV) como se reivindica en la reivindicación 1, que se selecciona de:

Ejemplo 6

Ejemplo 41

Ejemplo 42

Ejemplo 43

Ejemplo 44

Ejemplo 45

Ejemplo 78

Ejemplo 81

Ejemplo 83

Ejemplo 84

Ejemplo 85

Ejemplo 86

Ejemplo 87

Ejemplo 88

Ejemplo 89

Ejemplo 90

Ejemplo 91

Ejemplo 92

Ejemplo 93

Ejemplo 94

Ejemplo 95

Ejemplo 96

Ejemplo 97

Ejemplo 98

Ejemplo 99

Ejemplo 100

Ejemplo 101

Ejemplo 102

Ejemplo 103

Ejemplo 104

Ejemplo 105

Ejemplo 106

Ejemplo 107

Ejemplo 108

Ejemplo 109

Ejemplo 110

Ejemplo 112

Ejemplo 113

Ejemplo 114

Ejemplo 115

Ejemplo 116

Ejemplo 117

Ejemplo 118

Ejemplo 119

Ejemplo 120

Ejemplo 121

Ejemplo 122

Ejemplo 125

Ejemplo 126

Ejemplo 129

Ejemplo 130

Ejemplo 131

Ejemplo 132

Ejemplo 135

y

Ejemplo 195

o una sal de estos farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (IV) , de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. Un compuesto de fórmula (IV) , como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para utilizar en medicina.

11. Uso de un compuesto de fórmula (IV) , como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

12. Uso como se reivindica en la reivindicación 11, en donde la enfermedad proliferativa es un tumor.

13. Uso como se reivindica en la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en donde la enfermedad proliferativa es una seleccionada de cáncer de mama, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer epidermoide, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y/o cuello, cáncer de vejiga, cáncer renal, de cerebro o gástrico, un tumor en la boca, un tumor en el pulmón, tumor colorrectal, tumor de próstata y mieloma múltiple.

14. Una combinación de un compuesto de fórmula (IV) , como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y otro agente antiproliferativo.

15. Una combinación como se reivindica en la reivindicación 14, en donde el otro agente antiproliferativo se selecciona de inhibidores de aromatasa; antiestrógenos, inhibidores de la topoisomerasa I; inhibidores de la topoisomerasa II; agentes activos de microtúbulo; agentes alquilantes; inhibidores de la histona deacetilasa; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular, inhibidores de ciclooxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; antimetabolitos antineoplásicos; compuestos de platino; compuestos que dirigen/disminuyen una actividad de la proteína o lípido quinasa y otros compuestos anti-angiogénicos; compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de una proteína o lípido fosfatasa; agonistas de gonadorelina; anti-andrógenos; inhibidores de la metionina aminopeptidasa; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos antiproliferativos; inhibidores de la heparanasa; inhibidores de isoformas oncogénicas de Ras; inhibidores de la telomerasa; inhibidores de la proteasoma; agentes utilizados en el tratamiento de desórdenes hematológicos; compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90; temozolomida (EMODAL®) ; y leucovorina.

16. Una combinación como se reivindica en la reivindicación 15, en donde el otro agente antiproliferativo es un agente activo del microtúbulo

17. Una combinación como se reivindica en la reivindicación 16, en donde el agente activo del microtúbulo es paclitaxel o docetaxel.

18. Un compuesto de fórmula (IV) como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de cualquiera de las indicaciones descritas en cualquiera de las reivindicaciones 11, 12 o 13.