Un compuesto de la estructura**Fórmula**o un enantiómero, diastereómero,

sal o solvato del mismo, en la que

R1 es**Fórmula**

-C(≥NR8b)R8c, o -C(≥S)R8c ;

R6, R7, R8a, y R8a1 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi,(hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, (ariloxi)alquilo, (heterociclooxi)alquilo, (heteroariloxi)alquilo, (ciano)alquilo,(alquenil)alquilo, (alquinli)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo,heterociclo, (heterociclo)alquilo, -C(O)R9, -CO2R9,- C(O)-NR9R10 o NR9R10, cualquiera de los mismos puede estaropcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d;

o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo heterociclo de4 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d; o uno de R6 o R7,puede combinarse con uno de R8, R8a o R9 para formar un anillo saturado o insaturado de 5 a 8 miembrosopcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d;

R8b es H, alquilo, arilo, ciano, nitro, acilo o -SO2(alquilo) en el que los grupos alquilo y arilo pueden estar opcionalmentesustituidos independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d;

R8c es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alcoxi o ariloxi, cualquiera delos mismos puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d;R9 y R10 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi)alquilo,(alcoxi)alquilo, (ariloxi)alquilo, (heterocicloxi)alquilo, (heteroariloxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo,(aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los mismos puede estaropcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1f, T2f o T3f;

o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo saturado oinsaturado que puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1f, T2f o T3f;W es ≥NR8a1, ≥N-CO2R8a1, ≥N-COR8a1, ≥N-CN, ≥N-SO2R8a1, o **Fórmula**

Inhibidores de heterociclo de la función de canales de potasio

Campo de la invención

La presente invención proporciona compuestos de heterociclilo útiles como inhibidores de la función de canales de potasio (especialmente inhibidores de la subfamilia Kv1 de canales de K+ regulados por voltaje, más especialmente inhibidores Kv1.5 que se han ligado a la corriente de K+ del rectificador retardado ultra-rápidamente activante IKur) y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. La presente invención proporciona además compuestos para su uso en el tratamiento de arritmia, trastornos asociados a IKur y otros trastornos mediados por la función de canales de iones.

Antecedentes de la invención

La importancia de los canales de potasio se reconoció por primera vez hace aproximadamente cincuenta años cuando Hodgkin y Huxley descubrieron que los iones potasio contribuían a la corriente que estimulaba el axón gigante de calamar. Sin embargo, la investigación en el área se dificultó por la falta de ligandos selectivos de alta afinidad para canales de potasio. Pero la llegada de técnicas de ADN recombinante y técnicas de pinzamiento de voltaje de una única célula y de células completas ha cambiado el lento ritmo del campo. De hecho, se han clonado canales de potasio que presentan características funcionales, farmacológicas y de distribución en tejido. Estos canales de potasio clonados son dianas útiles en ensayos para identificar compuestos candidatos para el tratamiento de diversos estados de enfermedad. Los canales de potasio han resultado ser la familia más diversa de canales de iones descubierta hasta la fecha. Modulan varios eventos celulares tales como contracción muscular, secreción neuro-endocrina, frecuencia y duración de los potenciales de acción, homeostasis de electrolitos y potencial de membrana en reposo.

Los canales de potasio se expresan en células eucariotas y procariotas y son elementos en el control de funciones celulares eléctricas y no eléctricas. Los canales de potasio se han clasificado según sus características biofísicas y farmacológicas. Las subclases de estos canales se han llamado basándose en las propiedades de las secuencias de aminoácidos y funcionales. Destacados entre éstos son los canales de potasio dependientes del voltaje, por ejemplo, canales de potasio regulados por voltaje (por ejemplo, Kv1, Kv2, Kv3, Kv4) . Los subtipos dentro de estas subclases se han caracterizado en cuanto a su función putativa, farmacología y distribución en células y tejidos (Chandy y Gutman, “Voltage-gated potassium channel genes” en Handbook of Receptors and Channels – Ligand and Voltage-gated Ion Channels, ed. R.A. North, 1995; Doupnik y col., Curr. Opin. Neurobiol. 5:268, 1995) . Por ejemplo, la clase Kv1 de los canales de potasio se subdivide adicionalmente dependiendo de la secuencia molecular del canal, por ejemplo, Kv1.1, Kv1.2, Kv1.3, Kv1.4, Kv1.5, Kv1.6 y Kv1.7. El documento US 6303637 desvela compuestos que son inhibidores de los canales de potasio que pueden funcionar por inhibición de Kv1.5. Los canales de K+ regulados por voltaje funcionales pueden existir como estructuras multímeras formadas por la asociación de subunidades tanto idénticas como distintas. Se cree que este fenómeno explica la amplia diversidad de canales de K+. Sin embargo, en la mayoría de los casos, todavía no están claras las composiciones de subunidad de canales de K+ nativos y la función fisiológica que desempeñan canales particulares.

Se ha mostrado que la despolarización de membranas por la inhibición de Kv1.3 es un procedimiento eficaz para evitar la proliferación de linfocitos T y, por tanto, tiene aplicaciones en muchas afecciones autoinmunitarias. Se ha postulado que la inhibición de canales de K+ en la membrana plasmática de linfocitos T humanos desempeña una función en la provocación de respuestas inmunosupresoras regulando la homeostasis de Ca++ intracelular, que se ha encontrado que es importante en la activación de linfocitos T.

El canal de potasio regulado por voltaje Kv1.3 se encuentra en neuronas, glóbulos sanguíneos, osteoclastos y linfocitos

T. Los laboratorios Chandy y Cahalan propusieron una hipótesis de que el bloqueo del canal Kv1.3 provocaría una respuesta inmunodepresora (Chandy y col., J. Exp. Med. 160, 369, 1984; Decoursey y col., Nature, 307, 465, 1984) . Sin embargo, los bloqueantes de canales de K+ empleados en sus estudios fueron no selectivos. Hasta la investigación con el péptido margatoxina, un péptido encontrado en veneno de escorpión, no existía inhibidor específico del canal Kv1.3 para probar esta hipótesis. Aunque un laboratorio (Price y col., Proc. Natl. Acad, Sci. USA, 86, 10171, 1989) mostró que la caribdotoxina bloquearía Kv1.3 en linfocitos T humanos, posteriormente se mostró que la caribdotoxina inhibía cuatro canales de K+ diferentes (Kv1.3 y tres canales de K+ activados por Ca++ de pequeña conductancia distintos) en linfocitos T humanos, limitando el uso de esta toxina como sonda para la función fisiológica de Kv1.3 (Leonard y col., Proc. Natl, Acad. Sci, USA, 89, 100944, 1992) . Por otra parte, la margatoxina sólo bloquea Kv1.3 en linfocitos T, y tiene actividad inmunodepresora tanto en modelos in vitro como in vivo (Lin y col., J. Exp. Med, 177, 637, 1993) . Sin embargo, la utilidad terapéutica de este compuesto está limitada por su potente toxicidad. Recientemente se ha informado de una clase de compuestos que puede ser una alternativa atractiva a los fármacos anteriormente mencionados, véanse, por ejemplo las patentes de EE.UU. nº 5.670.504; 5.631.282; 5.696.156; 5.679.705; y

5.696.156. Mientras se tratan algunos de los problemas de actividad/toxicidad de los fármacos previos, estos compuestos tienden a ser de mayor peso molecular y generalmente son producidos por manipulación sintética de un producto natural, cuyo aislamiento es engorroso y laborioso.

Se ha mostrado que existen anomalías inmunorreguladoras en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias autoinmunitarias y crónicas, que incluyen lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, diabetes mellitus de tipo I y II, enfermedad inflamatoria del intestino, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple y otros trastornos tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide bulloso, sarcoidosis, psoriasis, ictiosis, oftalmopatía de Graves y asma.

Aunque la patogénesis subyacente de cada una de estas afecciones puede ser bastante diferente, tienen en común la aparición de una variedad de auto-anticuerpos y linfocitos auto-reactivos. Tal auto-reactividad puede ser debida, en parte, a una pérdida de los controles homeostáticos bajo los cuales opera el sistema inmunitario normal. Similarmente, tras un trasplante de médula ósea o de órganos, los linfocitos huésped reconocen los antígenos de tejido extraño y empiezan a producir anticuerpos que conducen a rechazo de injerto.

Un resultado final de un proceso autoinmunitario o de rechazo es la destrucción de tejido producida por células inflamatorias y los mediadores que liberan. Los agentes antiinflamatorios tales como AINE actúan principalmente bloqueando el efecto o secreción de estos mediadores, pero no hacen nada para modificar la base inmunológica de la enfermedad. Por otra parte, agentes citotóxicos tales como ciclofosfamida actúan de un modo específico tal que suspenden tanto las respuestas normales como autoinmunitarias. De hecho, lo más probable es que los pacientes tratados con tales agentes inmunosupresores no específicos sucumban a infección a medida que son de su enfermedad autoinmunitaria.

La ciclosporina A (CsA) , que fue autorizada por la FDA estadounidense en 1983, es actualmente el fármaco más frecuente usado para prevenir rechazo de órganos trasplantados. En 1993, FK-506 (Prograf) fue autorizado por la FDA estadounidense para la prevención de rechazo en trasplante de hígado. CsA y FK-506 actúan inhibiendo el sistema inmunitario del cuerpo de la movilización de su vasto arsenal de agentes protectores naturales para rechazar la proteína extraña del trasplante. En 1994, la CsA fue autorizado por la FDA estadounidense para el tratamiento de psoriasis grave y ha sido autorizada por las agencias reguladoras europeas para el tratamiento de dermatitis atópica. Aunque son eficaces en la lucha contra rechazo de trasplante, CsA y FK-506 son conocidos por producir varios efectos secundarios no deseables que incluyen nefrotoxicidad, neurotoxicidad y malestar gastrointestinal. Por tanto, todavía queda por desarrollar un inmunodepresor... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la estructura

o un enantiómero, diastereómero, sal o solvato del mismo, en la que 5 R1 es

- C (=NR8b) R8c, o -C (=S) R8c ; R6, R7, R8a, y R8a1 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, (ariloxi) alquilo, (heterociclooxi) alquilo, (heteroariloxi) alquilo, (ciano) alquilo,

(alquenil) alquilo, (alquinli) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, arilo, (aril) alquilo, heteroarilo, (heteroaril) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, -C (O) R9, -CO2R9, - C (O) -NR9R10 oNR9R10, cualquiera de los mismos puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d;

o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo heterociclo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d; o uno de R6 o R7,

puede combinarse con uno de R8, R8a o R9 para formar un anillo saturado o insaturado de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d; R8b es H, alquilo, arilo, ciano, nitro, acilo o -SO2 (alquilo) en el que los grupos alquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d; R8c es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alcoxi o ariloxi, cualquiera de

los mismos puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d; R9 y R10 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, (ariloxi) alquilo, (heterocicloxi) alquilo, (heteroariloxi) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, arilo, (aril) alquilo, heteroarilo, (heteroaril) alquilo, heterociclo o (heterociclo) alquilo, cualquiera de los mismos puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1f, T2f o T3f;

o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo saturado o insaturado que puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1f, T2f o T3f; W es =NR8a1, =N-CO2R8a1, =N-COR8a1, =N-CN, =N-SO2R8a1, o

T1, T1c, T1d, T1f, T2, T2c, T2d, T2f, T3, T3c, T3d y T3f son cada uno independientemente 30 (1) hidrógeno o T6, en el que T6 es

(i) alquilo, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil) alquilo, arilo, (aril) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo o (heteroaril) alquilo;

(ii) un grupo (i) que está por sí mismo sustituido con uno o más de los grupos iguales o diferentes (i) ; o

(iii) un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno o más (preferentemente 1 a 3) de los 35 siguientes grupos (2) a (13) de la definición de T1, T1c, T1d, T1f, T2, T2c, T2d, T2f, T3, T3c, T3d y T3f,

(2) - OH o -OT6,

(3) - SH o -ST6,

(4) - C (O) tH, -C (O) tT6 o-O-C (O) T6, en los que t es 1 ó 2;

(5) -SO3H, -S (O) tT6 o S (O) tN (T9) T6, 40 (6) halo,

(7) ciano,

(8) nitro,

(9) - T4-NT7T8,

(10) - T4-N (T9) -T5-NT7T8,

(11) - T4-N (T10) -T5-T6,

(12) - T4-N (T10) -T5-H,

(13) oxo,

T4 y T5 son cada uno independientemente

(1) un enlace sencillo,

(2) - T11-S (O) t-T12-,

(3) - T11-C (O) -T12-,

(4) - T11-C (S) -T12-,

(5) - T11-O-T12-,

(6) - T11-S-T12-,

(7) - T11-O-C (O) -T12-,

(8) - T11-C (O) -O-T12-,

(9) - T11-C (=NT9a) -T12- o

(10) -T11-C (O) -C (O) -T12-

T7, T8, T9, T9a y T10

(1) es cada uno independientemente hidrógeno o un grupo proporcionado en la definición de T6, o

(2) T7 y T8 pueden ser juntos alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, estando dicho anillo sin sustituir o sustituido con uno o más grupos enumerados en la descripción de T1, T1c, T1d, T1f, T2, T2c, T2d, T2f, T3, T3c, T3d y T3f, o

(3) T7 o T8, junto con T9, puede ser alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, estando dicho anillo sin sustituir o sustituido con uno o más grupos enumerados en la descripción de T1, T1c, T1d, T1f, T2, T2c, T2d, T2f, T3, T3c, T3d y T3f, o

(4) T7 y T8 o T9 y T10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un grupo -N=CT13T14, en el que T13 y T14 son cada uno independientemente H o un grupo proporcionado en la definición de T6; y

T11 yT12 son cada uno independientemente

(1) un enlace sencillo,

(2) alquileno,

(3) alquenileno, o

(4) alquinileno.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 y R7 son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, (aril) alquilo, (alcoxi) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, (hidroxi) alquilo, heteroarilo, (heteroaril) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, (ariloxi) alquilo, -C (O) R9, -CO2R9 o -C (O) -NR9R10, pudiendo estar cualquiera de los mismos opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más T1d, T2d T3d;

o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos están combinados para formar un anillo heterociclo opcionalmente sustituido de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d;

R8a

es H, alquilo, o (aril) alquilo en el que los grupos alquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d;

R8c

es alquilo, arilo, heteroarilo, pudiendo estar cualquiera de los mismos opcionalmente sustituido independientemente con uno o más T1d, T2d T3d; y W es =N-CN.

3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que T1, T1c, T1d, T2, T2c, T2d, T3, T3c y T3d son independientemente halo, ciano, alquilo, arilo, (aril) alquilo, heteroarilo, (heteroaril) alquilo, haloalquilo, -OH, -OT6, -C (O) tT6, -SO2T6, -T4NT7T8, o -T4N (T10) T5-T6.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos uno de T1c, T2c o T3c es alcoxi.

5. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la reivindicación 1 junto con un vehículo

o excipiente adecuado para el mismo.

6. Una composición farmacéutica de la reivindicación 5 que comprende además al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de agentes antiarrítmicos, bloqueantes de los canales de calcio, agentes antiplaquetarios, agentes antihipertensores, agentes antitrombóticos/trombolíticos, anticoagulantes, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, agentes antidiabéticos, miméticos tiroideos, antagonistas de receptores de mineralocorticoides o glucósidos cardíacos.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6 en la que

(a) el agente antiarrítmico adicional está seleccionado de sotalol, dofetilida, diltiazem y verapamilo;

(b) el agente antiplaquetario está seleccionado de clopidogrel, ifetroban y aspirina;

(c) el agente antihipertensor está seleccionado de bloqueantes beta adrenérgicos, inhibidores de ACE, antagonistas de A II, antagonistas de ET, antagonistas duales de ET/A II e inhibidores de vasopepsidasa;

(d) el agente antitrombótico/trombolítico está seleccionado de tPA, tPA recombinante, TNK, nPA, inhibidores del factor VIIa, inhibidores del factor Xa e inhibidores de trombina;

(e) el agente anticoagulante está seleccionado de warfarina y heparinas;

(f) el inhibidor de HMG-CoA reductasa está seleccionado de pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 y ZD-4522;

(g) el agente antidiabético está seleccionado de biguanidas y combinaciones de biguanida/gliburida;

(h) el antagonista de receptores de mineralocorticoides está seleccionado de espironolactona y eplerenona; y

(i) el glucósido cardíaco está seleccionado de digitalis y ouabaína.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que

(a) los inhibidores de ACE está seleccionado de captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo y lisinoprilo; y

(b) los inhibidores de vasopepsidasa está seleccionado de omapatrilato y gemopatrilato.

9. Uno o más compuestos de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de trastornos asociados a IKur

10. El uno o más compuestos para el uso de la reivindicación 9, en el que la afección asociada a IKur es arritmia.

11. El uno o más compuestos para el uso de la reivindicación 10, en el que la arritmia es una arritmia supraventricular.

12. El uno o más compuestos para el uso de la reivindicación 11, en el que la arritmia supraventricular es fibrilación auricular.

13. El uno o más compuestos para el uso de la reivindicación 11, en el que la arritmia supraventricular es aleteo auricular.

14. El uno o más compuestos para el uso de la reivindicación 9, en el que la afección asociada a IKur es un trastorno gastrointestinal.

15. El uno o más compuestos para el uso de la reivindicación 14, en el que el trastorno gastrointestinal es esofagitis por reflujo.

16. El uno o más compuestos para el uso de la reivindicación 14, en el que el trastorno gastrointestinal es un trastorno de motilidad.

17. El uno o más compuestos para el uso de la reivindicación 14, en el que la afección asociada a IKur es una enfermedad inflamatoria o inmunológica.

18. El uno o más compuestos para el uso de la reivindicación 17, en el que la enfermedad inflamatoria es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

19. Uno o más compuestos de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de diabetes.

20. Uno o más compuestos de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de trastornos cognitivos.

21. Uno o más compuestos de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de migraña.

22. Uno o más compuestos de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de epilepsia.