HIDROXIMETILPIRROLIDINAS COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR BETA 3 ADRENERGICO.

Un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

o un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo:

en la que

m es 0, 1, 2, 3 o 4;

n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5,

p es 0, 1 o 2;

q es 0, 1, 2, 3 o 4;

t es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

X es -CO- o -SO2-;

Y se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) alcanodiilo C1-C5, alquenodiilo C2-C5, y alquinodiilo C2-C5, en el que cada uno de alcanodiilo, alquenodiilo y alquinodiilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos que se seleccionan independientemente entre halógeno, -ORa15 , -S(O)p-alquilo C1-C3; (2) -(CRaRa)j-Q-(CRaRa)k, en el que j y k son enteros que se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2,

(3) un enlace, y

(4) fenileno opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos que se seleccionan independientemente entre R120 ;

Z se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) fenilo,

(2) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, con de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, azufre y nitrógeno,

(3) un anillo de benceno condensado con un anillo carbocíclico C5-C10,

(4) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, con de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, azufre y nitrógeno condensado con un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, con de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y

(5) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, con de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, azufre y nitrógeno condensado con un anillo carbocíclico C5-C10;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno,

(2) cicloalquilo C3-C6,

(3) halógeno,

(4) nitro,

(5) ciano,

(6) -C(O)Ra,

(7) -C(O)2Ra,

(8) -C(O)NRaRb, y

(9) -QRb40 ;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C5;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos que se seleccionan independientemente entre halógeno, -ORa, -CO2Ra, y -CONRaRb,

(2) -(CH2)t-fenilo o -(CH2)t-O-fenilo, y en el que dicho fenilo en cada uno está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos que se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, y -ORa,

(3) oxo,

(4) tioxo,

(5) halógeno,

(6) -CN,

(7) cicloalquilo C3-C6,

(8) -(CH2)t-anillo heterocíclico o -(CH2)t-O-anillo heterocíclico, y en el que el anillo heterocíclico en cada uno es un anillo de 5 o de 6 miembros, con de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente ortocondensado con un anillo de benceno, y opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos que se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, y -ORa,

(9) -ORa10 ,

(10) -C(O)ORa,

(11) -C(O)Ra,

(12) -C(O)NRaRb,

(12) -NRaRb

(13) -NRaC(O)Rb,

(14) -NRaC(O)ORb, y

(15) -NRaC(O)NRaRb;

Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno;

Rb se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos que se seleccionan entre el grupo que consiste en:

(a) hidroxilo,

(b) halógeno,

(c) -CO2Ra

(d) -S(O)p-alquilo C1-C3;

(e) cicloalquilo C3-C8,

(f) alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 halógenos, y

(g) fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, -NRaRa, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo C1-C5 y -ORa, (3) cicloalquilo C3-C8, y

(4) fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos que se seleccionan entre el grupo que consiste en:

(a) halógeno,

(b) nitro,

(c) -NRaRa,

(d) -OH,

(e) alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 halógenos,

(f) -S(O)p-alquilo C1-C6; y

(g) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos que se seleccionan entre

hidroxilo, halógeno, trifluorometilo, ciano, -CO2Ra, cicloalquilo C3-C8, y -QRc;

Rc se selecciona entre el grupo que consiste en

(1) Z opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos que se seleccionan entre halógeno,

trifluorometilo, ciano, alquilo C1-C5 y alcoxilo C1-C5, y

(2) alquilo C1-C6; y

Q se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) N(Ra)-

(2) -O-, y

(3) -S(O)p-

Hidroximetilpirrolidinas como agonistas del receptor beta 3 adrenérgico Antecedentes de la invención La función del tracto urinario inferior es almacenar y liberar periódicamente orina. Esto requiere la orquestación de los reflejos de almacenamiento y micción que implican una diversidad de rutas neurales aferentes y eferentes, que conducen a la modulación de mecanismos neuroefectores centrales y periféricos y regulación coordinada resultante de componentes simpáticos y parasimpáticos del sistema nervioso autónomo así como rutas motoras somáticas. Estas regulan de forma proximal el estado contráctil del músculo liso uretral y de la vejiga (detrusor) y músculo estriado del esfínter uretral.

Los documentos US 2007/0185136 A1 y US 2002/0028835 A1 desvelan compuestos para tratar incontinencia urinaria.

Están presentes receptores β Adrenérgicos (βAR) en músculo liso detrusor de diversas especies, incluyendo ser humano, rata, cobaya, conejo, hurón, perro, gato, cerdo y primate no humano. Sin embargo, estudios farmacológicos indican que existen diferencias notables entre especies en los subtipos del receptor que median la relajación del detrusor aislado; β1AR predomina en gatos y cobaya, β2AR predomina en conejo y β3AR contribuye o predomina en detrusor de perro, rato, hurón, cerdo, cinomolgus y humano. La expresión de subtipos de βAR en el detrusor humano y de rata se ha examinado por una diversidad de técnicas y la presencia de β3AR se confirmó usando hibridación in situ y/o reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR) . Análisis de PCR cuantitativa en tiempo real de ARNm de β1AR, β2AR y β3AR en tejido de vejiga de pacientes sometidos a cistectomia radical revelaron una preponderancia de ARNm de β3AR (97 %, frente a 1, 5 % para ARNm de β1AR y 1, 4 % para ARNm de β2AR) . Además, la expresión de ARNm de β3AR fue equivalente en las vejigas humanas obstruida y de control. Estos datos sugieren que la obstrucción de salida de la vejiga no da como resultado regulación negativa de β3AR o alteración de relajación del detrusor mediada por β3AR. La sensibilidad a β3AR también se ha comparado en tiras de vejiga obtenidas durante cistectomia o enterocistoplastia de pacientes que se ha juzgado que tienen función de vejiga normal y de pacientes con hiporreflexia o hiperreflexia del detrusor. No se observaron diferencias en el alcance o potencia de relajación mediada por agonista de β3AR, de forma coherente con el concepto de que la activación de β3AR es una manera eficaz de relajar el detrusor en estados normales y patógenos.

Surgen pruebas funcionales en apoyo de un papel importante para el β3AR en almacenamiento de orina de estudios in vivo. Después de administración intravenosa a ratas, el agonista de β3AR selectivo de roedor CL316243 reduce la presión de la vejiga y en estudios cistoméricos aumenta la capacidad de la vejiga lo que conduce a prolongación del intervalo de micción sin aumentar el volumen de orina residual.

La vejiga hiperactiva se caracteriza por los síntomas de urgencia urinaria, con o sin incontinencia urinaria de urgencia, habitualmente asociada con frecuencia y nocturia. La prevalencia de OAB en los Estados Unidos y Europa se ha estimado en 16 a 17 % tanto en mujeres como en hombres por encima de la edad de 18 años. La vejiga hiperactiva se clasifica más frecuentemente como idiopática, pero también puede ser secundaria de una afección neurológica, obstrucción de la salida de la vejiga y otras causas. Desde una perspectiva patofisiológica, el complejo de síntoma de vejiga hiperactiva, especialmente cuando se asocia con incontinencia de urgencia, sugiere una hiperactividad del detrusor. Se ha mostrado que la urgencia con o sin incontinencia impacta de forma negativa en el bienestar tanto social como médico y representa una carga significativa con respecto a gastos de cuidados sanitarios directos e indirectos anuales. Resulta importante que la terapia médica actual para urgencia (con o sin incontinencia) es subóptima, puesto que muchos pacientes no demuestran una respuesta adecuada a los tratamientos actuales y/o son incapaces de tolerar los tratamientos actuales (por ejemplo, xerostomía asociada con terapia anticolinérgica) . Por lo tanto, existe la necesidad de nuevas terapias bien toleradas que tratan eficazmente la frecuencia urinaria, urgencia e incontinencia, como monoterapia o en combinación con terapias disponibles. Se espera que los agentes que relajan el músculo liso de la vejiga, tales como agonistas de β3AR, sean eficaces para el tratamiento de tales trastornos urinarios.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a nuevos agonistas de β3AR, composiciones farmacéuticas que los contienen, así como procedimientos para el tratamiento o profilaxis de trastornos mediados a través del β3AR usando tales nuevos compuestos.

Descripción de la invención La presente invención describe compuestos de Fórmula estructural I

en la que m es 0, 1, 2, 3 o 4; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; p es 0, 1 o 2; q es 0, 1, 2, 3 o 4; t es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, X es –CO– o –SO2–; Y se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) alcanodiilo C1–C5, alquenodiilo C2–C5, y alquinodiilo C2–C5, en el que cada uno de alcanodiilo, alquenodiilo y alquinodiilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos que se seleccionan independientemente entre halógeno, –ORa, S (O) p–alquilo C1–C3;

(2) – (CRaRa) j–Q– (CRaRa) k en el que j y k son enteros que se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2,

(3) un enlace, y

(4) fenileno opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos que se seleccionan independientemente entre R1;

Z se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) fenilo,

(2) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, con de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, azufre y nitrógeno,

(3) un anillo de benceno condensado con un anillo carbocíclico C5–C10,

(4) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, con de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, azufre y nitrógeno condensado con un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, con de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y

(5) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, con de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, azufre y nitrógeno condensado con un anillo carbocíclico C5–C10;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) alquilo C1–C5 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno,

(2) cicloalquilo C3–C6,

(3) halógeno,

(4) nitro,

(5) ciano,

(6) –C (O) Ra,

(7) –C (O) 2Ra,

(8) –C (O) NRaRb, y

(9) –QRb;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1–C5; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) alquilo C1–C6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos que se seleccionan independientemente entre halógeno, –ORa, –CO2Ra y –CONRaRb,

(2) – (CH2) t–fenilo o – (CH2) t–O–fenilo, y en el que dicho fenilo en cada uno está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos que se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo C1– C5 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, y –ORa,

(3) oxo,

(4) tioxo,

(5) halógeno,

(6) –CN,

(7) cicloalquilo C3–C6,

(8) – (CH2) t–anillo heterocíclico o – (CH2) t–O–anillo heterocíclico, y en el que el anillo heterocíclico en cada uno es un anillo de 5 o de 6 miembros, con de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente ortocondensado con un anillo de benceno, y opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos que se

seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo C1–C5 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, y –ORa,

(9) –ORa,

(10) –C (O) ORa,

(11) –C (O) Ra,

(12) –C (O) NRaRb,

(12) –NRaRb,

(13) –NRaC (O) Rb,

(14) –NRaC (O) ORb, y

(15) –NRaC (O) NRaRb;

Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1–C6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno; Rb se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) alquilo C1–C6 opcionalmente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo:

en la que m es 0, 1, 2, 3 o 4; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, p es 0, 1 o 2; q es 0, 1, 2, 3 o 4; t es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; X es –CO– o –SO2–; Y se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) alcanodiilo C1–C5, alquenodiilo C2–C5, y alquinodiilo C2–C5, en el que cada uno de alcanodiilo, alquenodiilo y alquinodiilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos que se seleccionan independientemente entre halógeno, –ORa, –S (O) p–alquilo C1–C3;

(2) – (CRaRa) j–Q– (CRaRa) k, en el que j y k son enteros que se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2,

(3) un enlace, y

(4) fenileno opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos que se seleccionan independientemente entre R1;

Z se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) fenilo,

(2) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, con de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, azufre y nitrógeno,

(3) un anillo de benceno condensado con un anillo carbocíclico C5–C10,

(4) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, con de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, azufre y nitrógeno condensado con un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, con de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y

(5) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, con de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, azufre y nitrógeno condensado con un anillo carbocíclico C5–C10;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) alquilo C1–C5 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno,

(2) cicloalquilo C3–C6,

(3) halógeno,

(4) nitro,

(5) ciano,

(6) –C (O) Ra,

(7) –C (O) 2Ra,

(8) –C (O) NRaRb, y

(9) –QRb;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1–C5; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) alquilo C1–C6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos que se seleccionan independientemente entre halógeno, –ORa, –CO2Ra, y –CONRaRb,

(2) – (CH2) t–fenilo o – (CH2) t–O–fenilo, y en el que dicho fenilo en cada uno está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos que se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo C1– C5 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, y –ORa,

(3) oxo,

(4) tioxo,

(5) halógeno,

(6) –CN,

(7) cicloalquilo C3–C6,

(8) – (CH2) t–anillo heterocíclico o – (CH2) t–O–anillo heterocíclico, y en el que el anillo heterocíclico en cada uno es un anillo de 5 o de 6 miembros, con de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente ortocondensado con un anillo de benceno, y opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos que se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo C1–C5 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, y –ORa,

(9) –ORa,

(10) –C (O) ORa,

(11) –C (O) Ra,

(12) –C (O) NRaRb,

(12) –NRaRb,

(13) –NRaC (O) Rb,

(14) –NRaC (O) ORb, y

(15) –NRaC (O) NRaRb;

Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1–C6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno; Rb se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) alquilo C1–C6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos que se seleccionan entre el grupo que consiste en:

(a) hidroxilo,

(b) halógeno,

(c) –CO2Ra

(d) –S (O) p–alquilo C1–C3;

(e) cicloalquilo C3–C8,

(f) alcoxilo C1–C6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 halógenos, y

(g) fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, –NRaRa, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo C1–C5 y –ORa,

(3) cicloalquilo C3–C8, y

(4) fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos que se seleccionan entre el grupo que consiste en:

(a) halógeno,

(b) nitro,

(c) –NRaRa,

(d) –OH,

(e) alcoxilo C1–C6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 halógenos,

(f) –S (O) p–alquilo C1–C6; y

(g) alquilo C1–C6 opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos que se seleccionan entre hidroxilo, halógeno, trifluorometilo, ciano, –CO2Ra, cicloalquilo C3–C8, y –QRc;

Rc se selecciona entre el grupo que consiste en

(1) Z opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos que se seleccionan entre halógeno, trifluorometilo, ciano, alquilo C1–C5 y alcoxilo C1–C5, y

(2) alquilo C1–C6; y

Q se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) N (Ra) –,

(2) –O–, y

(3) –S (O) p–.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo:

en la que Y, Z, R3 y n son tal como se define en la reivindicación 1.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que Y es metileno, –CH (CH3) – o un enlace.

4. El compuesto de la reivindicación 1, 2 o 3, en el que Z es un anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno y de 0 a 3 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente entre N, O y S, o un heterociclo de 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, o 1 átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno

o de azufre, o Z es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, con de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, azufre y nitrógeno condensado con un anillo carbocíclico C5–C6, y en el que dicho anillo heterocíclico es un heterociclo de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno de anillo y de 0 a 3 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente entre N, O y S, o un heterociclo de 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno de anillo, o 1 átomo de nitrógeno de anillo y un átomo de oxígeno o de azufre de anillo, o Z es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, con de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, azufre y nitrógeno condensado con un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, con de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que dicho anillo condensado tiene de 2 a 5 heteroátomos, al menos uno de los cuales es nitrógeno.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que Z es un anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno y de 0 a 3 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente entre N, O y S.

6. El compuesto de la reivindicación 4, en el que Z se selecciona del grupo que consiste en tiazolilo, oxazolilo, piridilo, dihidropiridilo, 1, 2, 4–triazolilo, 1, 2, 3–triazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, pirazinilo, dihidro–pirazinilo, piridazinilo, dihidropiridazinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, pirazolilo, 1, 2, 4–oxadiazolilo y 1, 2, 5–oxadiazolilo.

7. El compuesto de la reivindicación 4, en el que Z es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, con de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, azufre y nitrógeno condensado con un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, con de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y en el que el anillo condensado tiene de 2 a 4 átomos de nitrógeno y ningún otro heteroátomo.

8. El compuesto de la reivindicación 4, en el que Z se selecciona entre el grupo que consiste en:

en las que r es 1 o 2.

9. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, en el que R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) alquilo C1–C6 opcionalmente sustituido con halógeno o –ORa,

(2) oxo,

(3) halógeno,

(4) –ORa,

(5) –C (O) NRaRa, y

(6) –NRaRa; en los que Ra es tal como se define en la reivindicación 6, 10. Un compuesto de la reivindicación 1 de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo:

en la que n es 0, 1 o 2; Y se selecciona entre el grupo que consiste en metileno, –CH (CH3) – y un enlace; Z se selecciona entre el grupo que consiste en tiazolilo, piridilo, dihidropiridilo, 1, 2, 4–triazolilo, pirimidinilo, dihidro–pirimidinilo, piridazinilo, dihidropiridazinilo, pirazolilo, y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) metilo,

(2) oxo, y (3) –NHz.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que Z se selecciona entre el grupo que consiste en:

12. El compuesto de la reivindicación 18, en el que n es 1; Y es un enlace; 20 Z es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo.

16. Un compuesto de la reivindicación 15, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquier reivindicación anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal 10 farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano por terapia.

19. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 18 en el que la terapia es el tratamiento de una

enfermedad o trastorno seleccionado de (1) vejiga hiperactiva, (2) incontinencia urinaria, (3) incontinencia urinaria de urgencia y (4) urgencia urinaria.

20. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno seleccionado de (1) vejiga hiperactiva, (2) incontinencia urinaria, (3) incontinencia urinaria de urgencia y (4) urgencia urinaria.

21. Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo y un segundo agente activo.

22. La combinación de la reivindicación 21, en la que el segundo agente activo es un antagonista del receptor 10 muscarínico.