Derivados de quinolina como compuestos intermedios para inhibidores micobacterianos.

Compuesto que tiene la siguiente fórmula

en la que:

X es S u O;

Alk es un grupo alquilo;

R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo, ciano, hidroxilo, Ar, Het, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo,alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;

p es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;

R6 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, Ar, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Aralquiloo di(Ar)alquilo; o

dos radicales R6 vecinos pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente de fórmula ≥C-C≥C≥C-;r es un número entero igual a 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 25 1 hasta 6 átomos de carbono; o esun radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radicalhidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonadosaturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; pudiendo estar cada átomo de carbonosustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, alquiloxilo u oxo.

Derivados de quinolina como compuestos intermedios para inhibidores micobacterianos La presente invención se refiere a productos intermedios novedosos, que son útiles para la preparación de derivados de quinolina sustituidos, útiles para el tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium y

M. marinum.

Antecedentes de la invención Mycobacterium tuberculosis es el agente causal de la tuberculosis (TB) , una infección grave y potencialmente mortal con distribución mundial. Estimaciones de la Organización Mundial de la Salud indican que más de 8 millones de personas contraen TB cada año, y 2 millones de personas mueren de tuberculosis anualmente. En la última década, los casos de TB han aumentando un 20% mundialmente, con la carga máxima en las comunidades más empobrecidas. Si continúan estas tendencias, la incidencia de la TB aumentará en un 41% en los próximos 20 años. Cincuenta años desde la introducción de una quimioterapia eficaz, la TB sigue siendo después del SIDA la causa infecciosa principal de mortalidad de adultos en todo el mundo. La complicación de la TB epidémica es la ola creciente de cepas resistentes a múltiples fármacos, y la simbiosis letal con el VIH. Las personas que son positivas para el VIH y están infectadas con TB tienen una probabilidad 30 veces mayor de desarrollar TB activa que las personas que son negativas para el VIH y la TB es responsable de la muerte de una de cada tres personas con VIH/SIDA en todo el mundo.

Los enfoques existentes para el tratamiento de la tuberculosis implican todos ellos la combinación de agentes múltiples. Por ejemplo, el régimen recomendado por el Servicio de Salud Pública de los EE.UU. es una combinación de isoniazida, rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguido por isoniazida y rifampicina solas durante cuatro meses más. Estos fármacos se continúan durante siete meses adicionales en los pacientes infectados con VIH. Para los pacientes infectados con cepas resistentes a múltiples fármacos de M. tuberculosis, agentes tales como etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofloxazino y ofloxazino se añaden a las terapias de combinación. No existe ningún agente individual que sea eficaz en el tratamiento clínico de la tuberculosis, ni combinación alguna de agentes que ofrezca la posibilidad de terapia con una duración inferior a seis meses.

Existe una alta necesidad médica de nuevos fármacos que mejoren el tratamiento actual haciendo posibles regímenes que faciliten la aceptación del paciente y el profesional sanitario. Regímenes más cortos y aquéllos que requieren menos supervisión son la vía óptima para alcanzar esto. La mayor parte del beneficio del tratamiento se alcanza en los 2 primeros meses, durante la fase intensiva, o bactericida, en la que se administran juntos cuatro fármacos; la carga bacteriana se reduce notablemente, y los pacientes dejan de estar infectados. La fase de continuación de 4 a 6 meses, o fase de esterilización, se requiere para eliminar los bacilos persistentes y minimizar el riesgo de recaída. Un fármaco esterilizante potente que acorte el tratamiento a 2 meses o menos sería extremadamente beneficioso. Son necesarios también fármacos que faciliten la aceptación por requerir una supervisión menos intensiva. Evidentemente, un compuesto que reduzca tanto la duración total del tratamiento como la frecuencia de administración del fármaco proporcionaría el beneficio máximo.

Como factor de complicación de la TB epidémica se encuentra la incidencia creciente de cepas resistentes a múltiples fármacos o MDR-TB. Hasta un cuatro por ciento de todos los casos mundiales se consideran MDR-TB (los que resisten a los fármacos más eficaces del patrón de cuatro fármacos, isoniazida y rifampina) . La MDR-TB es letal cuando no se trata y no puede tratarse adecuadamente mediante la terapia convencional, por lo que el tratamiento requiere hasta 2 años de fármacos de “segunda línea”. Estos fármacos son a menudo tóxicos, caros y marginalmente eficaces. En ausencia de una terapia eficaz, los pacientes con infección de MDR-TB continúan propagando la enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas MDR-TB. Existe una alta necesidad médica de un nuevo fármaco con un mecanismo de acción nuevo, que sea probable que demuestre actividad contra las cepas MDR.

El propósito de la presente invención es proporcionar productos intermedios novedosos para preparar compuestos novedosos, en particular derivados de quinolina sustituidos, que tienen la propiedad de inhibir el crecimiento de las micobacterias y útiles por consiguiente para el tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium y M. marinum.

Las quinolinas sustituidas ya se dieron a conocer en el documento US 5.965.572 (Estados Unidos de América) para tratar infecciones resistentes a los antibióticos y en el documento WO 00/34265 para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos. Ninguna de estas publicaciones da a conocer los derivados de quinolina intermedios novedosos según la presente invención.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a productos intermedios novedosos que pueden ser útiles para preparar derivados de quinolina sustituidos según la fórmula (Ia) o la fórmula (Ib)

las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, en las que:

R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo, ciano, hidroxilo, Ar, Het, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo, 15 alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di (Ar) alquilo;

p es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;

R2 es hidrógeno, hidroxilo, tio, alquiloxilo, alquiloxialquiloxilo, alquiltio, mono-o di (alquil) amino o un radical de fórmula 20

en la que Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo;

R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;

q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos y e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, sustituido opcionalmente con alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquiloxilo,

amino, mono-o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo;

R6 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, Ar, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Aralquilo o di (Ar) alquilo; o dos radicales R6 vecinos pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente de fórmula =C-C=C=C-;

r es un número entero igual a 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y

R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;

R8 es hidrógeno o alquilo;

R9 es oxo; o R8 y R9 forman juntos el radical =N-CH=CH-;

alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; pudiendo estar cada átomo de carbono sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, alquiloxilo u oxo;

Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, amino, mono-o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxilo, haloalquiloxilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono-o dialquilaminocarbonilo;

Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la siguiente fórmula en la que:

X es S u O;

Alk es un grupo alquilo;

R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo, ciano, hidroxilo, Ar, Het, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di (Ar) alquilo;

p es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;

R6 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, Ar, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Aralquilo o di (Ar) alquilo; o dos radicales R6 vecinos pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente de fórmula =C-C=C=C-;

r es un número entero igual a 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; pudiendo estar cada átomo de carbono sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, alquiloxilo u oxo;

Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, amino, mono-o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxilo, haloalquiloxilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono-o dialquilaminocarbonilo;

Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2, 3-dihidrobenzo[1, 4]dioxinilo o benzo[1, 3]dioxolilo; pudiendo estar cada heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, hidroxilo, alquilo o alquiloxilo;

halógeno es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo y

haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, pudiendo estar uno o más átomos de carbono sustituidos con uno o más átomos de halógeno.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es O.

3. Compuesto según la reivindicación 2, que tiene la siguiente fórmula