Derivados de pirazol para tratar VIH.

Un compuesto de la fórmula (I) **Fórmula**

o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable,

donde:

o bien R1 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o -OR7, estando dicho alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OR10, S(O)xR1°, -CO2R10, -CONR5R10, -OCONR5R10, -NR5CO2R10, -NR10R11, -NR5COR10, -SO2NR5R10, -NR5CONR5R10, -NR5SO2R10 o R10; y

R2 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6 o R9, estando dicho alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halo, -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(≥NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R8, -NR5R12, -NR5COR5, -NR5COR8, -NR5COR12, -NR5CO2R5, -NR5CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, R8 o R9;

o, R1 y R2, cuando se toman juntos, representan alquileno C3-C4 no ramificado, opcionalmente sustituido con oxo,donde un grupo metileno de dicho alquileno C3-C4 se reemplaza con un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno,estando dicho átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con R10;

R3 es H o alquilo C1-C6, estando dicho alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R5, -NR6R6, -NR5COR5, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5, R8 o R9;R4 es fenilo opcionalmente sustituido con R8, halo, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, -CONR5R5, OR13, SoxR6, O-(alquilen C1-C6)-CONR5R5, O-(alquilen C1-C6)-NR5R5 o O-(alquilen C1-C6)-OR6; onaftilo;

cada R5 es independientemente o bien H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7 o, cuando dos grupos R5 están unidos almismo átomo de nitrógeno, esos dos grupos tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos,representan azetidlnilo, pirrolidina, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o morfolinilo,. estandodicho azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo opcionalmentesustituido con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7;

cada R6 es independientemente o bien H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7;

R7.es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7;

R8 es un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros que contiene (i) entre 1 y 4 heteroátomo(s) denitrógeno o (ii) 1 o 2 heteroátomo(s) de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 heteroátomo de azufre o (iii) 1 o 2heteroátomo(s) de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con halo, oxo, -CN,-COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(alquilen C1-C6)-NR5R5, alquilo C1-C6, fluoro-alquilo (C1-C6) o cicloalquilo C3-C7;.

R9 es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de cuatro a siete miembros que contiene (i) 1 o 2heteroátomos(s) de nitrógeno o (ii) 1 heteroátomo de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 heteroátomo deazufre o (iii) 1 heteroátomo de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con oxo,alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(alquilen C1-C6)-OR5 o -COR5 y opcionalmentesustituido en un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo con halo, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 o -CN;

R10 es H, R8, R9, R13, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o -(alquil C1-C6)-(cicloalquilo C3-C7), estando dichos alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituidos con -OR5, -OR13, R8, R9, R13 o -COR13;

R11 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7, estando dichos alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 opcionalmentesustituidos con -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 o R9;

R12 es alquilo C1-C6 sustituido con R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 o -NR5R5;

Derivados de pirazol para tratar VIH.

La presente invención se refiere a derivados de pirazol en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, y a los usos de dichas combinaciones.

Los compuestos de pirazol de la presente combinación se unen a la enzima transcriptasa inversa y son moduladores, especialmente inhibidores, de dicha enzima. La transcriptasa inversa está implicada en el ciclo de vida infeccioso del VIH, y los compuestos que interfieren con la función de esta enzima han demostrado utilidad en el tratamiento de afecciones que incluyen el sida. Existe una constante necesidad de proveer nuevos y mejores moduladores, especialmente inhibidores, de transcriptasa inversa de VIH, ya que el virus es capaz de mutar, tornándose resistente a los efectos de los moduladores conocidos.

Las combinaciones de la presente invención son útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos que incluyen aquellos en los que está implicada la inhibición de la transcriptasa inversa. Los trastornos de interés incluyen aquellos causados por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y retrovirus genéticamente relacionados, como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) .

La solicitud de patente europea EP 0 786 455 A1 describe una clase de compuestos de imidazol que inhiben el desarrollo del VIH. Una clase de N-fenilpirazoles que actúa como inhibidores de transcriptasa inversa se describe en J. Med. Chem., 2000, 43. 25 1034. La actividad antivírica se describe como una clase de derivados de N- (hidroxietil) pirazol en la patente estadounidense número 3.303.200.

De acuerdo con la presente invención, se provee un compuesto de la fórmula o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, según lo definido en la reivindicación 1 a continuación, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales.

En las definiciones, halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo. A menos que se indique algo distinto, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno y alcoxi que contienen el número requerido de átomos de carbono, pueden ser de cadena ramificada o no ramificada. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, ibutilo, sec-butilo y t-butilo. Los ejemplos de alquenilo incluyen etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, propen-3-ilo, 1buten-1-ilo, 1-buten-2-ilo, 1-buten-3-ilo, 1-buten-4-ilo, 2-buten-1-ilo, 2-buten-2-ilo, 2-metilpropen-1-ilo o 2metilpropen-3-ilo. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propin-1-il, propin-S-ilo, 1-butin-1-ilo, 1-butin-3-ilo, 1butin-4-ilo, 2-butin-1-ilo. Los ejemplos de alquileno incluyen metileno, 1, 1-etileno, 1, 2-etileno, 1, 1-propileno, 1, 2propileno, 2, 2-propileno y 1, 3-propileno. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, ibutoxi, sec-butoxi y t-butoxi. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Si R1 y R2 se toman juntos, forman, junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono del anillo pirazol al que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros. Si un grupo heterocíclico R8 o R9 está unido a un heteroátomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, el grupo heterocíclico R8 o R9 debe estar unido a través de un átomo de anillo. Además, si un grupo heterocíclico R9 está unido a un heteroátomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, el grupo heterocíclico R9 debe estar unido a través de un átomo de carbono de anillo que no sea adyacente a un heteroátomo de anillo.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sus sales de adición de ácidos y bases.

Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y cuyos ejemplos son las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrógeno fosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, para-toluenosulfonato y pamoato.

Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas y cuyos ejemplos son las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, zinc y dietanolamina.

Para una revisión de las sales adecuadas, véase Berge at aI, J. Pharrn. Sci., 66, 1-19, 1977.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sus hidratos.

También se incluyen dentro del presente alcance de los compuestos de la fórmula (I) sus polimorfismos.

Los compuestos de fórmula (I) pueden modificarse para proveer sus derivados farmacéuticamente aceptables en cualquiera de los grupos funcionales en los compuestos. Los ejemplos de dichos derivados se describen en: Drugs of Today, Volumen 19, Número 9, 1983, pág 499 - 538; Topics In Chemistr y , Capítulo 31, pág 306 - 316; y en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Capítulo 1 (cuyas descripciones se incorporan a la presente memoria por referencia) e incluyen: ésteres, ésteres de carbonato, hemiésteres, ésteres de fosfato, nitroésteres, ésteres de sulfato, sulfóxidos, amidas. sulfonamidas, carbamatos, compuestos azo, fosfamidas, glucósidos, éteres, acetales y cetales.

Un compuesto de la fórmula (I) puede contener uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto existir en dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye los estereoisómeros individuales de los compuestos de la fórmula (I) junto con, si corresponde, sus tautómeros individuales, y sus mezclas.

La separación de diastereoisómeros puede lograrse por técnicas convencionales, p. ej., por cristalización fraccionada, cromatografía o cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de la fórmula (I) o su sal o derivado adecuado. Un enantiómero individual de un compuesto de la fórmula (I) puede también prepararse a partir de un correspondiente intermedio ópticamente puro o por resolución, tal como por HPLC del correspondiente racemato, usando un soporte quiral adecuado, o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción del correspondiente racemato con una base o ácido ópticamente activo adecuado, según corresponda.

Preferiblemente, R1, cuando se toma por separado, es H, alquilo C1-·C6, cicloalquilo C3-C7 o -OR7, estando dicho alquilo C1-·C6 opcionalmente sustituido con halo, -OR10, -NR10R11, -NHCOR13 o R10.

Preferiblemente, R1, cuando se toma por separado, es H, alquilo C1-·C4, ciclopropilo o -OCH3, estando dicho alquilo C1-·C4 opcionalmente sustituido con bromo, -OH, -O (alquilo C1-·C2) , -NR10R11, -NHCOR13 o R10.

Preferiblemente, R1, cuando se toma por separado, es H, -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2, -C (CH3) 3, ciclopropilo, -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N (CH2) 3, -CH2NHC2- (ciclopropilo) , -CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2NHCOCH3, -CH2NHCO (4-cianofenilo) , -CH2NHCO (3-cianofenilo) , CH2NHCH2 (4-cianofenilo) , -CH2NHCH2 (4-fluorofenilo) , -CH2NHCH2 (4-metoxifenilo) , -CH2NHCH2 (4aminosulfonilfenilo) , -CH2HCH2 (4-aminocarbonilfenilo) , -CH2NHCH2 (pirid-3-il) , -CH2N (CH3) (4-cianofenilmetilo) , -CH2N (CH2CH2OH) (4-

cianofenilmetilo) , 4-metoxipiperidin-1-ilmetilo, 4-aminocarbonilpiperidin-1-ilmetilo, 4-metiIcarbonilaminopiperidln-1ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-metilcarbonilplperazin-1-ilmetilo, 4metoximetillcarbonilpiperazin-1-ilmetilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1-ilmetilo, 4-metilsulfonilpiperazin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, 2-metilimidazol-1-ilmetilo, pirazol-1-ilmetilo o 1, 2, 4-triazol-1-ilmetilo. Preferiblemente, R1, cuando se toma por separado, es -CH3, -CH2CH3, ciclopropilo, -CH2NHCH2 (4-cianofenilo) , -CH2NHCH2 (4-fluorofenilo) , CH2NHCH2 (4-metoxifenilo) , -CH2NHCH2 (4-aminosulfonilfenilo) o -CH2NHCH2 (4-aminocarbonilfenilo) .

Preferiblemente, R2, cuando se toma por separado, es H, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6 o R9, estando dicho alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -CONR5R5, -C (-NR5) NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R12, -NR5COR8, -NR5OR12, -NR5CO2R5, R8 o R9.

Preferiblemente, R2, cuando se toma por separado, es H, alquilo C1-C3, propenilo o R9, estando dicho alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con -OH, -OCH3, -OCH2CH2NH2, -CN, -CO2CH3, -CO2CHaCHa, -CONH3 -C (=NH) NHOH, -CONHNH2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -NHCH2CH2NHCOCH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2R9, -NHCOR8, -NHCOCH2OCH3, -NHCO2C... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I)

o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, donde:

o bien R1 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o -OR7, estando dicho alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OR10, S (O) xR1°, -CO2R10, -CONR5R10, -OCONR5R10, -NR5CO2R10, -NR10R11, -NR5COR10, -SO2NR5R10, -NR5CONR5R10, -NR5SO2R10 o R10; y

R2 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6 o R9, estando dicho alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halo, -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C (=NR5) NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R8, -NR5R12, -NR5COR5, -NR5COR8, -NR5COR12, -NR5CO2R5, -NR5CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, R8 o R9;

o, R1 y R2, cuando se toman juntos, representan alquileno C3-C4 no ramificado, opcionalmente sustituido con oxo, donde un grupo metileno de dicho alquileno C3-C4 se reemplaza con un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, estando dicho átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con R10;

R3 es H o alquilo C1-C6, estando dicho alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R5, -NR6R6, -NR5COR5, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5, R8 o R9;

R4 es fenilo opcionalmente sustituido con R8, halo, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, -CONR5R5, OR13, SoxR6, O- (alquilen C1-C6) -CONR5R5, O- (alquilen C1-C6) -NR5R5 o O- (alquilen C1-C6) -OR6; o naftilo;

cada R5 es independientemente o bien H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7 o, cuando dos grupos R5 están unidos al mismo átomo de nitrógeno, esos dos grupos tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan azetidlnilo, pirrolidina, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o morfolinilo, . estando dicho azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7;

cada R6 es independientemente o bien H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7;

R7.es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7;

R8 es un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros que contiene (i) entre 1 y 4 heteroátomo (s) de nitrógeno o (ii) 1 o 2 heteroátomo (s) de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 heteroátomo de azufre o (iii) 1 o 2 heteroátomo (s) de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con halo, oxo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, - (alquilen C1-C6) -NR5R5, alquilo C1-C6, fluoro-alquilo (C1-C6) o cicloalquilo C3-C7;.

R9 es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de cuatro a siete miembros que contiene (i) 1 o 2 heteroátomos (s) de nitrógeno o (ii) 1 heteroátomo de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 heteroátomo de azufre o (iii) 1 heteroátomo de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO- (alquilen C1-C6) -OR5 o -COR5 y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo con halo, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 o -CN;

R10 es H, R8, R9, R13, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o - (alquil C1-C6) - (cicloalquilo C3-C7) , estando dichos alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituidos con -OR5, -OR13, R8, R9, R13 o -COR13;

R11

es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7, estando dichos alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituidos con -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 o R9;

R12 es alquilo C1-C6 sustituido con R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 o -NR5R5;

R13 es fenilo opcionalmente sustituido con halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, (alquilen C1-C6) -NR5R5, alquilo C1-C6, halo-alquilo (C1-C6) o cicloalquilo C3-C7; y x es 0, 1 o 2; en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales.

2. Una combinación según la reivindicación 1, que comprende un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, donde dicho agente o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre:

a. inhibidores de transcriptasa inversa;

b. inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos;

c. inhibidores de proteasa del VIH;

d. antagonistas de CCR5;

e. antagonistas de CXCR4;

f. inhibidores de integrasa;

g. inhibidores de fusión vírica; y

h. agentes antifúngicos o antibacterianos.

3. Una combinación según la reivindicación 2, en la que dicho agente o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre zidovudina, didanosina, zalcitabina, stavudina, lamivudina, abacavir, adefovir, nevirapina, delavirdina, efavirenz, indanivir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, TAK-779, AMD-3100, T-20 y fluconazol.

4. Una combinación según la reivindicación 2, en la que dicho agente o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre antagonistas de CCR5.

5. Una combinación según cualquier reivindicación precedente, en la que R1, cuando se toma por separado, es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o -OR7, estando dicho alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halo, -OR10, -NR10R11, -NR5COR10 o R10.

6. Una combinación según cualquier reivindicación precedente, en la que R2, cuando se toma por separado, es H, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6 o R9, estando dicho alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -OR5, -OR12, -CN, -C02R7, -CONR5R5, -C (=NR5) NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R12, -NR5COR8, -NR5COR12, -NR5CO2R5, R8 o

R9 .

7. Una combinación según las reivindicaciones 1 a 4 o 6, en la que R1 y R2, cuando se toman juntos, representan propileno no ramificado en el que un grupo metileno se reemplaza con un átomo de oxígeno, o butileno no ramificado en el que un grupo metileno se reemplaza con un átomo de nitrógeno, estando dichos propileno y butileno opcionalmente sustituidos con oxo y dicho átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con R10.

8. Una combinación según cualquier reivindicación precedente, en la que R3 es H o alquilo C1-C6.

9. Una combinación según cualquier reivindicación precedente, en la que R4 es fenilo sustituido con R8, halo, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, -CONR5R5, OR13, SoxR6, O- (alquilen C1-C6) -CONR5R5, O- (alquilen C1-C6) -NR5R5 o O- (alquilen C1-C6) -OR6.

10. Una combinación según cualquier reivindicación precedente, en la que R4 es fenilo sustituido con R8, halo, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o alcoxi C1-C6.

11. Una combinación según cualquier reivindicación precedente, en la que R4 es fenilo sustituido con halo, -CN o alquilo C1-C6.

12. Una combinación según cualquier reivindicación precedente, en la que R8 es pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4ºxadiazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, - (alquileno C1-C6) -NR5R5, alquilo C1-C6, fluoro-alquilo (C1-C6) o cicloalquilo C3-C7.

13. Una combinación según cualquier reivindicación precedente, en la que R8 es imidazolilo, pirazolilo, 1, 2, 4triazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, - (alquilen C1-C6) -NR5R5, alquilo C1-C6, fluoro-alquilo (C1-C6) o cicloalquilo C3-C7.

14. Una combinación según cualquier reivindicación precedente, en la que R8 es imidazolilo, pirazolilo, 1, 2, 4triazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con -OR5, -NR5R5 o alquilo C1-C6.

15. Una combinación según cualquier reivindicación precedente, en la que R9 es azetidinilo, tetrahidropirrolilo, piperidinilo, azepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepinilo, morfolinilo, piperazinilo o diazepinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, CO- (alquilen C1-C6) -OR5 o -COR5 y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo con halo, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 o -CN.

16. Una combinación según cualquier reivindicación precedente, en la que R9 es azetidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo o morfolinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO- (alquilen C1-C6) -OR5 o -COR5 y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo con halo, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 o -CN.

17. Una combinación según cualquier reivindicación precedente, en la que R9 es azetidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo o morfolinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO- (alquilen C1-C6) -OR5 o -COR5 y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo con -OR5 o -NR5COR5.

18. Una combinación según cualquier reivindicación precedente, en la que R10 es H, R8, R9, R13, alquilo C1-C6 o (alquil C1-C6) - (cicloalquilo C3-C7) , estando dicho alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -OR5, -OR13, R8, R9, R13 o -COR13.

19. Una combinación según cualquier reivindicación precedente, en la que R10 es H, R8, R9, R13, alquilo C1-C6 o – (alquil C1-C6) - (cicloalquilo C3-C7) , estando dicho alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -OR5 o R13.

20. Una combinación según cualquier reivindicación precedente, en la que R11 es H o alquilo C1-C6, estando dicho alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 o R9.

21. Una combinación según cualquier reivindicación precedente, en la que R11 es H o alquilo C1-C6, estando dicho alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -OR5 o -NR5COR5.

22. Una combinación según cualquier reivindicación precedente, en la que R12 es alquilo C1-C4 sustituido con R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 o -NR5R5.

23. Una combinación según cualquier reivindicación precedente, en la que R12 es alquilo C1-C4 sustituido con R9, -OR5, -NR5COR5 o -NR5R5.

24. Una combinación según cualquier reivindicación precedente, en la que R13 es fenilo sustituido con halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, - (alquilen C1-C6) -NR5R5, alquilo C1-C6, halo-alquilo (C1-C6) o cicloalquilo C3-C7.

25. Una combinación según cualquier reivindicación precedente, en la que R13 es fenilo sustituido con halo, -CN, -CONR5R5, -SO2NR5R5 o -OR5.

26. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el compuesto de fórmula (I) es 3-{[3, 5-dietil-1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il]oxi}-5-fluorobenzonitrilo; 3-{[3, 5-dietil-1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il]oxi}-5-metilbenzonitrilo; 5-{[3, 5-dietil-1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il]oxi}isoftalonitrilo; 3-cloro-5-{[3, 5-dietil-1 - (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il]oxi}benzonitrilo; 5-[ (3, 5-dietil-1H-pirazol-4-il) oxi]isoftalonitrilo; 3-[ (3, 5-dietil-1H-pirazol-4-il) oxi]-5-metilbenzonitrilo; 3-cloro-5-