Un compuesto que tiene una fórmula estructural estereoquímica, que incluye una sal del mismo, que es:

Derivados de Diamina

Campo técnico

La presente divulgación se refiere a compuestos novedosos que inhiben el factor X activado de la coagulación sanguínea (abreviado en lo sucesivo en el presente documento como "FXa") para presentar un potente efecto anticoagulante y que se pueden administrar por vía oral y a anticoagulantes o a agentes para la prevención y/o el tratamiento de la trombosis o de la embolia, que comprenden tal compuesto novedoso como un ingrediente activo.

Antecedentes de la técnica

El Documento WO 00/09480 desvela los derivados de sulfonilo que tienen efectos inhibidores del FXa, que son útiles como agentes anticoagulantes.

En la angina de pecho inestable, infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, formación de trombos después de la sustitución de válvulas, reoclusión después de la angioplastia y formación de trombos durante la circulación extracorpórea, el estado hipercoagulable es un factor fundamental. Por lo tanto, hay una solicitud para el desarrollo de anticoagulantes excelentes que tengan una buena respuesta a la dosificación, larga duración, bajo riesgo de hemorragia y pocos efectos secundarios y una acción rápida de los efectos suficientes incluso mediante la administración por vía oral (Thrombosis Research, Vol. 68, pp. 507-512, 1992) .

En base a la investigación de los anticoagulantes examinados mediante diversos mecanismos de acción, se sugiere que los inhibidores del FXa son anticoagulantes prometedores. Un sistema de coagulación sanguínea comprende una serie de reacciones en las que se produce una gran cantidad de trombina a través de un proceso de amplificación mediante reacciones enzimáticas de etapas múltiples para formar fibrina insoluble. En un sistema endógeno, el factor IX activado activa el factor X en una membrana fosfolipídica en presencia del factor VIII activado y a los iones de calcio después de las reacciones de etapas múltiples posteriores a la activación de un factor de contacto. En un sistema exógeno, el factor VII activado activa el factor X en presencia de un factor tisular. Más específicamente, la activación del factor X en el FXa en el sistema de coagulación es una reacción crucial en la formación de trombina. El factor X activado (FXa) descompone la protrombina de manera limitada para producir trombina en ambos sistemas. Ya que la trombina producida activa los factores de coagulación en la corriente superior, se amplifica más la formación de trombina. Como se ha descrito anteriormente, ya que el sistema coagulación en la corriente superior del FXa se divide en el sistema endógeno y en el sistema exógeno, la producción del FXa no se puede inhibir suficientemente mediante las enzimas de inhibición en el sistema de coagulación en la corriente superior del FXa, conduciendo a la producción de trombina. Ya que el sistema de coagulación comprende las reacciones de autoamplificación, la inhibición del sistema de coagulación se puede conseguir de manera más eficaz mediante la inhibición del FXa en la corriente superior de la trombina que mediante la inhibición de la trombina (Thrombosis Research, Vol. 15, pp. 617-629, 1979) .

Otro punto excelente de los inhibidores del FXa es una gran diferencia entre una dosificación eficaz en un modelo de trombosis y una dosificación que prolonga el tiempo de hemorragia en un modelo hemorrágico experimental. A partir de este resultado experimental, los inhibidores del FXa se consideran como anticoagulantes que tienen un bajo riesgo de hemorragia.

Se han presentado diversos compuestos como inhibidores del FXa. Se conoce que la antitrombina III y los pentasacáridos dependendientes de la antitrombina III generalmente no pueden inhibir los complejos de protrombinasa que desempeñan un papel práctico en la formación de trombos en un organismo vivo (Thrombosis Research, Vol. 68, pp. 507-512, 1992; Journal of Clinical Investigation, Vol. 71, pp. 1383-1389, 1983; Mebio, Vol. 14, el número de Agosto, pp. 92-97) . Además, estos no presentan eficacia mediante la administración por vía oral. El péptido anticoagulante de la garrapata (TAP) (Science, Vol. 248, pp. 593-596, 1990) y la antistasina (AST) (Journal of Biological Chemistr y , Vol. 263, pp. 10162-10167, 1988) aislados de los ácaros o de las sanguijuelas, que son hematófagos, también inhiben el Fxa y presentan efectos antitrombóticos contra la trombosis venosa y la trombosis arterial. Sin embargo, estos compuestos son péptidos de alto peso molecular y no están disponibles para la administración por vía oral. Como se ha descrito anteriormente, se ha llevado a cabo el desarrollo de los inhibidores del FXa de bajo peso molecular independientes de la antitrombina III que inhiben directamente los factores de coagulación.

Por lo tanto es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto novedoso que tiene un potente efecto inhibidor del Fxa y que presenta un efecto antitrombótico rápido, suficiente y persistente mediante la administración por vía oral.

Divulgación de la invención

Los presentes inventores han investigado la síntesis y los efectos farmacológicos de los inhibidores del FXa novedosos. Como resultado, se han descubierto los derivados de diamina, las sales de los mismos y los solvatos y N-óxidos de los mismos, que presentan un potente efecto inhibidor del FXa y un efecto anticoagulante. También se ha descubierto que estos compuestos inhiben el FXa de manera rápida, persistente y potente y presentan un potente efecto anticoagulante y un efecto antitrombótico mediante la administración por vía oral y por lo tanto son útiles como profilácticos y remedios para diversas enfermedades en base al tromboembolismo, llevando de esta manera a la realización de la presente invención.

Esta invención considera un compuesto representado mediante la fórmula general (1) :

en la que R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno; Q1 representa un grupo heterocíclico condensado bicíclico insaturado específico, que se sustituye; Q2 representa un enlace sencillo; Q3 representa el grupo siguiente:

en el que Q5 significa un grupo alquileno de 4 átomos de carbono; R3 es un grupo carboxilo específico; y R4 es un átomo de hidrógeno; Q4 representa un grupo heteroarilo específico que se sustituye;

T0 representa un grupo carbonilo; y T1 representa un grupo -C (=O) -C (=O) -N (R') -, en el que R' significa un átomo de hidrógeno; una sal del mismo, un solvato del mismo, o un N-óxido del mismo.

Es decir, la presente invención proporciona un compuesto que tiene una fórmula estructural estereoquímica, que incluye una sal del mismo, que es:

Esta invención también considera un medicamento, un inhibidor del factor X activado de la coagulación sanguínea, un anticoagulante, un agente para la prevención y/o el tratamiento de la trombosis o de la embolia y un agente para la prevención y/o el tratamiento del infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, angina de pecho, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerguer, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, formación de trombos después de la sustitución de válvulas o de articulaciones, formación de trombos y reoclusión después de la angioplastia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) , síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS) , formación de trombos durante la circulación extracorpórea o la coagulación sanguínea tras la extracción sanguínea, cada uno de los cuales comprende el compuesto representado mediante la fórmula general (1) , la sal del mismo o el solvato del mismo.

Esta invención proporciona adicionalmente una composición que comprende un compuesto representado mediante la fórmula general (1) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

45 Esta invención aún considera adicionalmente el uso del compuesto representado mediante la fórmula general (1) , la sal del mismo o el solvato del mismo para la preparación de un medicamento.

También se desvela un método para el tratamiento de la trombosis o de la embolia, que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto representado mediante la fórmula general (1) , la sal del mismo o el solvato del mismo.

Mejor manera de llevar a cabo la invención

No se impone ninguna limitación particular a las sales del compuesto de la presente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene una fórmula estructural estereoquímica, que incluye una sal del mismo, que es:

2. Una composición que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10 3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicha composición comprende adicionalmente al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en cargas, diluyentes, aglutinantes, agentes disgregantes, adyuvantes/aceleradores de la disolución, agentes de suspensión, agentes emulgentes, agentes humectantes, estabilizantes y conservantes.

15 4. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicha composición se presenta en forma de un comprimido, un gránulo, una cápsula, un polvo, una disolución, una suspensión, una emulsión, un aceite, un jarabe, un elixir, una pomada, un gel, una crema, una loción, un spray o un parche.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicha composición es adecuada para la 20 administración por vía oral, tópica o inyección.

6. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 para su uso en el tratamiento de la trombosis o de la embolia mediante la administración a un mamífero, en necesidad de la misma, de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicha cantidad eficaz varía de 1 mg a 1000 mg al día de al menos un compuesto mencionado presente en dicha composición.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicha cantidad eficaz varía de 0, 1 mg a 200 mg por

kg de peso corporal de dicho mamífero al día de al menos un compuesto mencionado presente en dicha composición.

9. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la administración de dicha composición varía de una a cuatro veces al día. 35

10. Un proceso para la preparación de una composición, que comprende la combinación de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho proceso comprende adicionalmente la

combinación con al menos un compuesto mencionado y dicho vehículo farmacéuticamente aceptable, al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en cargas, diluyentes, aglutinantes, agentes disgregantes, adyuvantes/aceleradores de la disolución, agentes de suspensión, agentes emulgentes, agentes humectantes, estabilizantes y conservantes.