COMPUESTO DE ARILVINILAZACICLOALCANO Y MÉTODOS DE PREPARACIÓN Y USOS DE ELLOS.

Un compuesto que se selecciona de (R) - Y (S) - 3."E) - 2-pirrolidin -3-ilvinil) (tetrahidropirano -4-iloxi) piridina,

mezclas racémicas, enantiómeros y tautómeros del mismo, y salesfarmacéuticamente aceptables del mismo.

Campo de la invención [0001] La presente invención describe composiciones farmacéuticas que incorporan compuestos capaces de afectar a los receptores nicotínicos acetilcolinérgicos (nAChR ) , por ejemplo, como moduladores de subtipos de receptores nicotínicos específicos. La presente invención también describe métodos para el tratamiento de una amplia variedad de condiciones y trastornos, aquellos particularmente asociados con la disfunción de los sistemas nerviosos autónomo y central. Antecedentes de la invención [0002] Se ha postulado que la nicotina tiene un número de efectos farmacológicos. Ver, por ejemplo, Pullan et al., N. Engl. J. Med 330:811-815 (1994) . Ciertos de estos efectos pueden estar relacionados a los efectos sobre la liberación de un neurotransmisor. La liberación de acetilcolina, dopamina, norepinefrina, serotonina y glutamato en la admininistración de nicotina ha sido postulado (Rowell et al., J. Neurochem. 43:1593 (1984) ; Rapier et al., J. Neurochem. 50:1123 (1988) ; Sandor et al., Brain Res. 567:313 (1991) and Vizi, Br. J. Pharmacol. 47:765 (1973) ; Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21 :1829 (1972) ; Her y et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296:91 (1977) ; y Toth et al., Neurochem Res. 17:265 (1992». Reportes confirmatorios y estudios adicionales recientes han incluido la modulación en el Sistema Nervioso Central (SNC) del glutamato, óxido nítrico, GABA, taquiquinas, citoquinas y péptidos (revisado en Brioni et al., Adv. Pharmacol. 37:153 (1997». Además, la nicotina potencia supuestamente el comportamiento farmacológico de ciertas composiciones farmacéuticas usadas para tratar ciertos trastornos. Ver, por ejemplo, Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46:303 (1993) ; Harsing et al., J. Neurochem. 59:48 (1993) and Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994) . Adicionalmente, efectos neuroprotectores de la nicotina han sido postulados, ver, por ejemplo, Sjak-shie et al., Brain Res. 624: 295 (1993) . Otros diversos efectos farmacológicos beneficiosos han sido también postulados. Ver, por ejemplo, Decina et al., Biol. Psychiatr y 28: 502 (1990) ; Wagner et al., Pharmacopsychiatr y 21 :301 (1988) ; Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9:265 (1984) ; Onaivi etal., Life Sci. 54 (3) :193 (1994) ; Tripathi etal., J. Pharmacol. Exp. Ther. 221:91 (1982) y Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15: 36 (1994) . [0003] Diversos compuestos que marcan los nAChR han sido reportados por ser útiles en una amplia variedad de condiciones y trastornos. Ver, por ejemplo, Williams et al., DN&P 7 (4) :205 (1994) ; Arneric et al., CNS Drug Rev. 1 (1 ) :1 (1995) ; Arneric et al., Exp. Opino Invest. Drugs 5 (1 ) :79 (1996) ; Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1413 (1996) ; Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1422 (1996) ; Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999) ; Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999) ; Lavand'homme y Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999) ; Holladay et al., J. Med. Chem. 40 (28) : 4169 (1997) ; Bannon et al., Science 279: 77 (1998) ; PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, PCT WO 96/40682, y los números de las patentes de los EE.UU. 5.583.140 para Bencherif et al. , 5.597.919 para Dull et al. , 5.604.231 para Smith et al. y la 5.852.041 para Cosford et al. Los compuestos nicotínicos son reportados por ser particularmente útiles para el tratamiento de una amplia variedad de trastornos del SNC. De hecho, una amplia variedad de compuestos nicotínicos han sido reportados por tener propiedades terapéuticas. Ver, por ejemplo, Bencherif and Schmitt, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1 (4) : 349-357 (2002) , Levin and Rezvani, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1 (4) : 423-431 (2002) , O'Neill, et al., Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1 (4) : 399-411 (2002) , los números de patentes de los EE.UU. 5.1871.166 para Kikuchi et al., 5.672.601 para Cignarella, PCT WO 99/21834 y PCT WO 97/40049, la aplicación de patente del Reino Unido GB 2295387 Y la aplicación de patente europea 297.858. [0004] N. M. Silva et al, en European Joumal of Medicinal Chemistr y , Editions Scientifique Elsevier, páginas 163-170, describe nuevos derivados de isoxazoles designados como candidatos a ligandos de receptores nicotínicos acetilcolinérgicos. [0005] La WO 03/008559 describe la preparación de una gama de azaciclos los cuales se pretende que son análogos de la colina en el tratamiento de trastomos neurodegenerativos. [0006] Las WO 97/46554 y US-B-6.437.138 describen ambas compuestos éter heterocíclicos de 3piridiloximetil, los cuales se considera que son compuestos nicotínicos colinérgicos neuronales útiles para el control de la transmisión sináptica. [0007] La WO 01/32264 describe compuestos arilolefinicos y azaciclos acetilínicos y sus aplicaciones como inhibidores de los receptores nicotínicos colinérgicos. [0008] La US-A-5.585.398 describe un grupo de compuestos de piridina y sus aplicaciones como moduladores de los receptores de acetilcolina. [0009] La WO 01/19817 describe una serie de compuestos de 3-pirrolidinil-oxi-3'-piridil-éter (preferiblemente 3pirrolidinil-metoxi-3'- (5'-y/o 6 sustituidos) piridil-éter) y sus aplicaciones en el control de la liberación de neurotransmisores en mamíferos. [0010] Los trastomos del SNC son un tipo de trastomo neurológico. Los trastomos del SNC pueden ser inducidos por drogas; pueden ser atribuidos a una predisposición genética, infección o trauma; o pueden ser de etiología desconocida. Los trastomos del SNC comprenden trastomos neuropsiquiátricos, enfermedades neurológicas y enfermedades mentales, e incluyen enfermedades neurodegenerativas, trastomos de comportamiento, trastomos cognitivos y trastomos cognitivo afectivos. Existen varios trastomos del SNC cuyas manifestaciones clínicas han sido atribuidas a una disfunción del SNC (Le., trastomos que resultan de niveles inadecuados de liberación del neurotransmisor, propiedades inadecuadas de los receptores del neurotransmisor, y/o interacción inapropiada entre los neurotransmisores y los receptores del neurotransmisor) . Varios trastomos del SNC pueden ser atribuidos a deficiencias de acetilcolina, dopamina, norepinefrina y/o serotonina. [0011] Trastomos del SNC relativamente comunes incluyen la demencia presenil (inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer) , demencia senil (demencia del tipo Alzheimer) , demencia micro-infarto, demencia relacionada al sida, demencia vascular, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Pick, el parkinsonismo incluyendo la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy, parálisis supranuclear progresiva, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, epilepsia, manía, trastomo por déficit de la atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia, depresión, trastomos obsesivo-compulsivos y el síndrome de Tourette. [0012] Existen subtipos de nAChR tanto en los sistemas nerviosos central y periférico, pero la distribución de los subtipos es heterogénea. Por ejemplo, los subtipos que son predominantes en el cerebro de vertebrados son a4132, a7, y a3 132, mientras que aquellos que predominan en los ganglios autonómicos son los a3 134 y aquellos de la unión neuromuscular son los a1 ¡31dg ya1 ¡31de (ver por ejemplo Dwoskin et al., Exp. Opino Ther. Patents 10: 1561 (2000) Y Schmitt and Bencherif, Annual Reports in Med Chem. 35: 41 (2000». Una limitación de algunos compuestos nicotínicos es que inducen varios efectos farmacológicos no deseados debido a sus interacciones con los nkACh en el tejido periférico (por ejemplo, mediante la estimulación de los subtipos de nAChR muscular y ganglionar) . Sería deseable tener compuestos, composiciones y métodos para prevenir y/o tratar varias condiciones o trastomos (e.g., trastomos del SNC) , incluyendo la atenuación de los síntomas de estos trastornos, donde los compuestos manifiesten una farmacología nicotínica con un efecto beneficioso sobre los receptores nAChR del SNC (e.g., sobre el funcionamiento del SNC) , pero sin efectos asociados significativos sobre los nACtaRs periféricos (compuestos específicos para los nACbRs del SNC) . Sería deseado grandemente además de eso el proporcionar compuestos, composiciones y métodos que afectan la función del SNC sin afectar significativamente aquellos subtipos de receptores los cuales tienen el potencial por inducir efectos secundarios no deseados (e.g., actividad apreciable en los sitios de los músculos esquelético y cardiovascular) . La presente invención proporciona dichos compuestos, composiciones y métodos. Resumen de la Invención [0013] La presente invención se refiere a los compuestos (R) -Y (S) -3.«E) -2-pirrolidin -3-ilvinil) 5 (tetrahidropirano -4-iloxi) piridina de vinilazacicloalcano [0014] Se incluyen también mezclas racémicas, enantiómeros, diasteréomeros y tautómeros de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que se selecciona de (R) -Y (S) -3.«E) -2-pirrolidin -3-ilvinil) 5 (tetrahidropirano -4-iloxi) piridina, mezclas racémicas, enantiómeros y tautómeros del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, que es hemigalactarato de piridina 3-«E) -2-pirrolidina3-ilvinil) -5- (tetrahidropirano-4-iloxi) racémico.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Reivindicación 1 o 2 y uno

o más portadores farmacéuticamente aceptables.

4. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 o 2 o una composición de la Reivindicación 3 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos neurodegenerativos.

5. Un compuesto de la Reivindicación 1 o 2 o una composición de la Reivindicación 3 para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno neurodegenerativo.

6. El uso de la reivindicación 4 o el compuesto o composición de la Reivindicación 5, en donde el trastorno es demencia presenil, inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia micro-infarto, demencia relacionada al sida, demencia-HIV, defecto cognitivo leve, deterioro de memoria asociado a la edad, trastorno amnésico prematuro, trastornos cognitivos relacionados con la edad, trastornos cognitivos relacionados con sustancias, trastornos cognitivos relacionados con síndrome de inmunodeficiencia, trastornos cognitivos asociados con trastornos vasculares, esquizofrenia, trastorno de déficit de atención, deficiencias en la atención o deficiencias de aprendizaje.

7. Uso de la reivindicación 4 o del compuesto o composición de la reivindicación 5, en donde el trastorno es enfermedad de Alzheimer, demencia leve a moderada del tipo Alzheimer, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, defecto cognitivo leve, deterioro de memoria asociado a la edad, esquizofrenia, o disfunción cognitiva en esquizofrenia.