Preparación y aplicaciones terapéuticas de (2S,3R)-N-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-di-fluorobenzamida.

Un compuesto (2S,3R)-N-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,

5-difluorobenzamida (Fórmula I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Preparación y aplicaciones terapéuticas de (2S,3R)-N-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-di- fluorobenzamida.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que se unen con y modulan la actividad de receptores nicotínicos neuronales de acetilcolina, a procesos para preparar estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento de una amplia diversidad de afecciones y trastornos, incluyendo los asociados con la disfunción del sistema nervioso central (SNC).

Antecedentes de la invención

El potencial terapéutico de compuestos que se dirigen a receptores nicotínicos neuronales (NNR), también conocidos como receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), ha sido objeto de varias revisiones (véase, por ejemplo, Breining et al., Ann. Rep. Med. Chem. 4: 3 (25), Hogg y Bertrand, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 3: 123 (24), Suto y Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8: 61 (24), Dani et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14: 1837 (24), Bencherif y Schmitt, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 349 (22)). Entre los tipos de indicaciones para los que se han propuesto ligandos de NNR como terapias están los trastornos cognitivos, incluyendo enfermedad de Alzheimer, trastorno de déficit de atención y esquizofrenia (Newhouse etai, Curr: Opin. Pharmacol. 4: 36 (24), Levin y Rezvani, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 423 (22), Graham et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 387 (22), Ripoll et al., Curr. Med. Res. Opin. 2(7): 157 (24), y McEvoy y Alien, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 433 (22)); dolore inflamación (Decker etai, Curr. Top. Med. Chem. 4(3): 369 (24), Vincler, Expert Opin. Invest. Drugs 14(1): 1191 (25), Jain, Curr. Opin. Inv. Drugs 5: 76 (24), Miao et al., Neuroscience 123: 777 (24)); depresión y ansiedad (Shytle et al., Mol. Psychiatry 7: 525 (22), Damaj et al., Mol. Pharmacol. 66: 675 (24), Shytle et al., Depress. Anxiety 16: 89 (22)); neurodegeneración (O'Neill et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Discord. 1: 399 (22), Takata et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 36: 772 (23), Marrero et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 39: 16 (24)); enfermedad de Parkinson (Jonnala y Buccafusco, J. Neumsci. Res. 66: 565 (21)); adicción (Dwoskin y Crooks, Biochem. Pharmacol. 63: 89 (22), Coe et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(22): 4889 (25)); obesidad (L¡ et al., Curr. Top. Med. Chem. 3: 899 (23)); y síndrome de Tourette (Sacco et al., J. Psychopharmacol. 18(4): 457 (24), Young etai., Clin. Ther. 23(4): 532 (21)).

Existe una distribución heterogénea de subtipos de nAChR en los sistemas nerviosos tanto central como periférico. Por ejemplo, los subtipos de nAChR que son predominantes en el cerebro de vertebrados son a4p2, a7 y a3p2, mientras que los que predominan en los ganglios autónomos son a3p4 y los de la unión neuromuscular son aipi&y y aipi8s (véase Dwoskin et al., Exp. Opin. Ther. Patents 1: 1561 (2) y Holliday et al. J. Med. Chem. 4(26), 4169 (1997)).

El documento US24/2513 describe 2-(arilalquil)-1-azabicicloalcanos 3-sustituidos, métodos para preparar los compuestos y métodos de tratamiento usando los compuestos.

Una limitación de algunos compuestos nicotínicos es que están asociados con diversos efectos secundarios indeseables debido a la unión no específica con múltiples subtipos de nAChR. Por ejemplo, la unión con y estimulación de subtipos de nAChR musculares y ganglionares puede conducir a efectos secundarios que pueden limitar la utilidad de un compuesto de unión nicotínico particular como un agente terapéutico.

Los compuestos de la presente invención muestran un alto grado de unión específica con el subtipo de nAChR a7 y baja afinidad por el subtipo a4j52 así como subtipos de nAChR ganglionares y musculares. Por lo tanto, estos compuestos pueden actuar como moduladores terapéuticos de nAChR a7 en pacientes que necesiten dicho tratamiento, sin producir efectos secundarios provocados por unión de subtipo de nAChR no específica.

Sumario de la invención

La presente invención incluye (2S,3R)-N-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida (Fórmula I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

F

El compuesto de la presente Invención se une con alta afinidad con NNR del subtipo a7 y muestra selectividad por este subtipo frente al subtipo de NNR a4(52, así como frente a los subtipos ganglionares y musculares.

La presente invención Incluye composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas de la presente Invención pueden usarse para tratar o prevenir una amplia diversidad de afecciones o trastornos, Incluyendo los trastornos caracterizados por disfunción de la neurotransmlslón colinérgica nicotínica o la degeneración de las neuronas

colinérgicas nicotínicas.

La presente invención incluye compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento o prevención de trastornos y disfunciones, tales como trastornos y disfunciones del SNC, inflamación, respuesta inflamatoria asociada con infección bacteriana y/o viral, dolor, síndrome metabólico, trastornos autoinmunitarios u otros trastornos descritos en más detalle en el presente documento. La presente invención incluye compuestos de la presente Invención para su uso en la modulación de la neovascularización. El uso implica administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, incluyendo una sal del mismo, o una composición farmacéutica que Incluye dichos compuestos. Adicionalmente la presente invención incluye compuestos que tienen utilidad como agentes de diagnóstico y en estudios de unión con receptores como se describe en el presente documento.

Los anteriores y otros aspectos de la presente invención se explican en más detalle en la descripción y ejemplos detallados expuestos posteriormente.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 representa reconocimiento de nuevo objeto (ÑOR) frente a dosis para (2S,3R)-N-2-((3-piridinil)- metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se observó un efecto estadísticamente significativo para dosis tan bajas como ,1 mg/kg.

La Figura 2 representa los datos usados para la determinación de la dosis eficaz mínima para reconocimiento de nuevo objeto (ÑOR) tras la administración de (2S,3R)-N-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-di- fluorobenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se observó un efecto estadísticamente significativo para dosis tan bajas como ,3 mg/kg.

La Figura 3 representa reconocimiento de nuevo objeto (ÑOR) frente al tiempo después de la tercera administración de (2S,3R)-N-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se observó un efecto estadísticamente significativo para dosis hasta 6 horas después de la dosificación.

La Figura 4 representa reconocimiento de nuevo objeto (ÑOR) frente al tiempo después de la tercera administración de (2S,3R)-N-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se observó un efecto estadísticamente significativo para dosis hasta 18 horas después de la dosificación.

La Figura 5 representa una respuesta a dosis para cada uno del Compuesto A y el Compuesto B con receptores nicotínicos a7.

La Figura 6 representa la respuesta electrofislológlca a la aplicación conjunta de cada uno del Compuesto A y el Compuesto B con acetllcollna (Ach).

Las Figuras 7A, 7B y 7C representan la respuesta electrofislológica para interacción del Compuesto A con Ach, con respecto a la activación del receptor nlcotínlco a7.

Las Figuras 8A, 8B y 8C representan la respuesta electrofislológica para la interacción del Compuesto B con Ach, con respecto a la activación del receptor nlcotínlco a7.

La Figura 9 es un patrón de difracción de rayos x para la sal de monoclorhidrato del Compuesto A.

La Figura 1 es una estructura cristalina para la sal de monoclorhidrato del Compuesto A.

La Figura 11 es una patrón de difracción de rayos x para la sal de hemi-galactarato del Compuesto A.

La Figura 12 ilustra una superposición de seis (6) patrones de difracción de rayos x diferentes para sales de la exploración de sales para el Compuesto A.

La Figura 13 ilustra los resultados de la evaluación de (2S,3R)-N-2-((3-piridinil)- met¡l)-1-azab¡clclo[2.2.2]oct-3-¡l)-3,5-d¡fluorobenzam¡da... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto (2S,3R)-N-2-((3-p¡ridin¡l)met¡l)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida (Fórmula I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

F

Fórmula I

2. El compuesto de la reivindicación 1, que está sustancialmente libre de uno o más de

(2R,3S)-N-2-((3-pirid¡nil)met¡l)-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-d¡fluorobenzamida,

(2R,3R)-N-2-((3-p¡r¡d¡n¡l)met¡l)-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-d¡fluorobenzamida, y

(2S,3S)-N-2-((3-p¡r¡d¡n¡l)met¡l)-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-d¡fluorobenzamida.

3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, en forma de una sal de adición de ácidos, donde el ácido se selecciona entre ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido malónico, ácido L-tartárico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido L-málico, ácido R-mandélico, ácido S-mandélico, ácido succínico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido adípico, ácido galactárico, ácido di-p-toluoil-D-tartárico, ácido oxálico, ácido D-glucurónico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido 4-metoxibenzoico, ácido (1S)-(+)-1-alcanforsulfónico, ácido (1R,3S)-(+)-alcanforico y ácido p-toluenosulfónico, o un hidrato o un solvato de los mismos.

4. El compuesto de la reivindicación 3, donde la relación molar de ácido con respecto a

(2S,3R)-N-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida es 1:2 o 1:1.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

mono-clorhidrato de (2S,3R)-N-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida o un hidrato o un solvato del mismo;

mono-fosfato de (2S,3R)-N-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida o un hidrato o un solvato del mismo;

mono-4-hidroxibenzoato de (25,3R)-N-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida o un hidrato o un solvato del mismo; y

hemi-4-hidroxibenzoato de (2S,3R)-N-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida o un hidrato o un solvato del mismo.

6. Un compuesto, (2S,3R)-N-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 que contiene menos del 25 % de (2R,3R)-, (2S,3S)- o (2R,3S)-N- 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida, tanto individualmente como en cualquier combinación, en peso.

7. El compuesto de la reivindicación 6, que contiene menos del

(2R,3S)-N-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida; cualquier combinación, en peso.

8. El compuesto de la reivindicación 6, que contiene menos del

(2R,35)-N-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida, cualquier combinación, en peso.

9. El compuesto de la reivindicación 6, que contiene menos del

(2R,3S)-N-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida; cualquier combinación, en peso.

1. El compuesto de la reivindicación 6, que contiene menos del 1 % de (2R,3R)-, (2S,3S)- o

(2R, 3S)-N-2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida, tanto Individualmente como en cualquier combinación, en peso.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es sustancialmente cristalino.

12. Una forma polimórfica de un compuesto clorhidrato de

(2S,3R)-N-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X que comprende uno o más picos dentro de ± ,5 grados 2 de los siguiente picos:

8.4

8,8

11.9

13.2

15.2

16, 17,6

18.4

18.9

19.9

2,1

21.3

23.1

25.4

26.2

13. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o una disfunción mediadas pora7.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o de una disfunción mediadas por al.

15. El uso de la reivindicación 13 o el compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 14 en el que la enfermedad o la disfunción se seleccionan del grupo que consiste en:

i) dolor, incluyendo uno o más de dolor agudo, neurológico, inflamatorio, neuropático, crónico, dolor crónico grave, dolor postoperatorio, dolor asociado con cáncer, angina, cólico renal o billar, menstruación, migraña, gota, artritis, enfermedad reumatoide, tenosinovitis, vasculitis, neuralgia del trigémino o herpétlca, dolor de neuropatía diabética, causalgia, dolor lumbar, síndromes de desaferentizaclón y avulsión del plexo braquial;

ii) síndrome metabólico, aumento de peso, diabetes mellltus de tipo I, diabetes mellitus de tipo II o neuropatía diabética;

iii) inflamación, incluyendo uno o más de psoriasis, asma, aterosclerosls, fibrosis pulmonar idiopática, Inflamación crónica y aguda, psoriasis, endotoxemia, gota, seudogota aguda, artritis gotosa aguda, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, rechazo de aloinjertos, rechazo de trasplante crónico, asma, aterosclerosls, lesión pulmonar dependiente de fagocito mononuclear, dermatitis atóplca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, síndrome torácico agudo en anemia falclforme, enfermedad Inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colangltls aguda, estomatitis añosa, pouchltls, glomerulonefrltls, nefritis lúpica, trombosis y reacción de injerto contra hospedador; y

iv) cognición, incluyendo uno o más de deterioro de la memoria asociado con la edad, deterioro cognltlvo leve, demencia presenil, enfermedad de Alzheimer de aparición temprana, demencia senil, demencia del tipo Alzhelmer, demencia de leve a moderada del tipo Alzheimer, demencia de cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad de Alzheimer, idus, complejo de demencia del SIDA, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad del déficit de atención, dislexia, esquizofrenia, trastorno esqulzofrenlforme, trastorno esquizoafectivo, déficits cognitivos en la esquizofrenia y disfunción cognitiva en la esquizofrenia.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en la potenciación de la corriente inducida por acetilcolina.