Amidas de diazabicicloalcanos selectivas de subtipo del receptor de acetilcolina nicotínica.

El compuesto N-(5-clorofuran-2-ilcarbonil)-3,7-diazabiciclo[3.3.0] octano, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable

Campo de la Invención [0001] La presente invención se refiere a compuestos que se unen a y modulan la actividad de receptores de acelticolina nicotínica neuronal, a procesos para preparar estos compuestos, a composiciones farmacéuticas conteniendo estos compuestos y a métodos de usar estos compuestos para tratar una amplia variedad de afecciones y trastornos, incluyendo los asociados con disfunción del sistema nervioso central (CNS) .

Antecedentes de la Invención [0002] El potencial terapéutico de los compuestos que se dirigen a receptores nicotínicos neuronales (NNRs) , también conocidos como receptores de acetilcolina nicotínica (nAChRs ha sido el sujeto de diversas revisiones recientes (ver Breining et al., Ann. Rep. Med. Chem. 40: 3 (2005) , Hogg and Bertrand, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 3: 123 (2004) , Suto and Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8: 61 (2004) , Dani et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14: 1837 (2004) , Bencherif and Schmitt, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 349 (2002) ) . Entre las clases de indicaciones para las que se han propuesto ligandos de NNR como terapias están trastornos cognitivos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, trastorno de falta de atención y esquizofrenia (Newhouse et al., Curr. Opin. Pharmacol. 4: 36 (2004) , Levin y Rezvani, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 423 (2002) , Graham et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 387 (2002) , Ripoll et al., Curr. Med. Res. Opin. 20 (7) : 1057 (2004) , y McEvoy y Allen, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 433 (2002) ) ; dolores e inflamación (Decker et al., Curr. Top. Med. Chem. 4 (3) : 369 (2004) , Vincler, Expert Opin. Invest. Drugs 14 (10) : 1191 (2005) , Jain, Curr. Opin. Inv. Drugs 5: 76 (2004) , Miao et al., Neuroscience 123: 777 (2004) ) ; depresión y ansiedad (Shytle et al., Mol. Psychiatr y 7: 525 (2002) , Damaj et al., Mol. Pharmacol. 66: 675 (2004) , Shytle et al., Depress. Anxiety 16: 89 (2002) ) ; neurodegeneración (O’Neill et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 399 (2002) , Takata et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 306: 772 (2003) , Marrero et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 309: 16 (2004) ) ; enfermedad de Parkinson (Jonnala and Buccafusco, J. Neurosci. Res. 66: 565 (2001) ) ; adicción (Dwoskin and Crooks, Biochem. Pharmacol. 63: 89 (2002) , Coe et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (22) : 4889 (2005) ) ; obesidad (Li et al., Curr. Top. Med. Chem. 3: 899 (2003) ) ; y síndrome de Tourette (Sacco et al., J. Psychopharmacol. 18 (4) : 457 (2004) , Young et al., Clin. Ther. 23 (4) : 532 (2001) ) .

WO 2004/016616 revela diazabicicloalcanos aril-sustituídos como agonistas de nAChR para el tratamiendo de p. ej. trastornos de déficit cognitivo o enfermedad de Alzheimer. Una limitación de algunos compuestos nicotínicos es que están asociados con varios efectos secundarios no deseables, por ejemplo, estimulando receptores musculares y gangliónicos. Sería deseable tener compuestos, composiciones y métodos para evitar y/o tratar varias afecciones o trastornos (por ejemplo, trastornos CNS) , incluyendo aliviar los síntomas de estos trastornos, donde los compuestos presentan farmacología nicotínica con un efecto beneficioso (por ejemplo, sobre el funcionamiento de CNS) , pero sin efectos secundarios asociados significativos. Sería además altamente deseado proporcionar compuestos, composiciones y métodos que afecten a la función de CNS sin afectar significativamente aquellos subtipos de receptores que tienen el potencial para inducir efectos secundarios indeseables (por ejemplo, actividad apreciable en sitios del músculo cardiovascular y esquelético) . La presente inveción proporciona tales compuestos, composiciones y métodos.

Resumen de la Invención [0004] La presente invención proporciona ciertos compuestos de amida que pueden estar formados a partir de ciertos ácidos heteroaril carboxílicos y ciertos diazabicicloalcanos, particularmente 3, 7-diazabiciclo [3.3.0] octano y 3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano. Estos compuestos de amida se unen con alta afinidad a los NNRs del subtipo α42, encontrado en el CNS, y presentan selectividad para el subtipo α4β2 sobre el subtipo α7 NNR, también hallados en el CNS. La presente invención también se refiere a sales farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de estos compuestos y las composiciones farmacéuticas de los mismos, que pueden usarse para tratar y/o impedir una amplia variedad de afecciones o trastornos, y particularmente esos trastornos caracterizados por la disfunción de neutransmisión colinérgica nicotínica o la degeneración de las neuronas coligérnicas nicotínicas. También se proporciona el uso de un compuesto o una composición en la fabricación de un medicamento para tratar y/o impedir trastornos, como trastornos CNS, y también para tratar ciertas afecciones (por ejemplo, aliviar el dolor y la inflamación) , en mamíferos con necesidad de tal tratamiento. Los métodos implican administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos (incluyendo sales) o composiciones farmacéuticas que incluyen tales compuestos. Se propociona además el uso de un compuesto o composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos seleccionados del grupo formado por deficiencia de memoria asociada con la edad, deficiencia cognitiva leve, demencia presenil (aparición temprana de la enfermedad de Alzaheimer) , demencia senil (demencia tipo Alzheimer) , demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad de Alzheimer, derrame cerebral, demencia compleja de VIH, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, dislexia, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, y trastorno esquizoafectivo. Además se proporciona un uso de un compuesto o composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos seleccionados del grupo consistiendo en el tratamiento de demencia leve a moderada tipo Alzeheimer, trastorno de déficit de atención, deficiencia cognitiva leve y deficiencia de memoria asociad con la edad.

Las composiciones farmacéuticas incorporan un compuesto de la presente invención que, cuando se emplea en cantidades eficaces, interactúa con sitios relevantes del receptor nicotínico de un sujeto, y por tanto actúa como un agente terapéutico para tratar e impedir una amplia variedad de afecciones y trastornos. Las composiciones farmacéuticas proporcionan un beneficio terapéutico a los individuos que sufren tales trastornos y presentan manifestaciones clínicas de tales trastornos, porque los compuestos dentro de esas composiciones, cuando se emplean en cantidades eficaces, pueden (i) presentar farmacología nicotínica y afectar a sitios relevantes con receptores nicotínicos (por ejemplo, actúan como un agonista farmacólogico para activar receptores nicotínicos) y/o (ii) provocan secreción de neurotramisores, y por tanto impiden y suprimen los síntomas asociados con esas enfermedades. Además, los compuestos tienen el potencial para (i) incrementar el número de receptores colinérgicos nicotínicos del cerebro del paciente, (ii) presentar efectos neuroprotectores, y/o (iii) cuando se emplean con cantidades eficaces, no causar efectos secundarios adversos apreciables (por ejemplo, incrementos significativos en la presión sanguínea y frecuencia cardíaca, efectos negativos significativos sobre el tracto gastro intestinal, y efectos significativos sobre el músculo esquelético) . Se cree que las composiciones farmacéuticas formadas por los compuestos de la invención, se creen son seguras y eficaces respecto a la prevención y el tratamiento de una amplia variedad de afecciones y trastornos.

Lo anterior y otros aspectos de la presente invención son explicados en detalle en la descripción detallada y los ejemplos expuestos abajo.

Breve Descripción de las Figuras [0007]

La Figura 1 es un gráfico mostrando los resultados de un estudio sobre reconocimiento de objeto en ratas tratadas oralmente con N- (5-clorofuran-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano. Los resultados se muestran como una función del índice de reconocimiento (%) contra la dosis (mg/kg) .

La Figura 2 es un gráfico mostrando los resultados de un estudio sobre reconocimiento de objeto en ratas tratadas oralmente con N- (5-clorofuran- 2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano. Los resultados se muestran como una función del índice de reconocimiento (%) contra la dosis (mg/kg) .

Descripción Detallada [0008] Los compuestos selectivos de subtipo, las composiciones farmacéuticas incluyendo estos compuestos, los métodos de preparar los compuestos, y los usos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención usando los... [Seguir leyendo]

1. El compuesto N- (5-clorofuran-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 para uso en tratar trastornos del sistema nervioso central.

3. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, y uno o más diluyentes, excipientes y/o soportes inertes farmacéuticamente aceptables.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde el N- (5-clorofuran-2-ilcarbonil) -3, 7diazabiciclo[3.3.0]de octano, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable se provee en una intervalo de dosis de desde unos 100 µg/kg hasta cerca de 1 mg/kg por día.

5. Uso de un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 o 2 o una composición de acuerdo a la reivindicación 3 o 4, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

6. Un compuesto de la reivindicación 2, una composición de las reivindicaciones 3 o 4 o el uso de la reivindicación 5, en donde el trastorno es selccionado del grupo formado por deficiencia de memoria asociada con la edad, deficiencia cognitiva leve, demencia presenil (aparición temprana de la enfermedad de Alzaheimer) , demencia senil (demencia del tipo Alzheimer) , demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad de Alzheimer, derrame cerebral, demencia compleja de VIH, trastorno de déficit de atención, deficiencias cognitivas, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, dislexia, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme y transtorno esquizoefectivo.,

7. Un compuesto, composición o uso de la reivindicación 6, en donde el trastorno es seleccionado del grupo formado por demencia leve a moderada tipo Alzheimer, deficiencia cognitiva leve y deficiencia de memoria asociada con la edad.

8. Un compuesto, composición o uso de la reivindicación 6, en donde el trastorno es trastorno de déficit de atención

o trastorno de hiperactividad con déficit de atención.

9. Un compuesto, composición o uso de la reivindicación 6, en donde el trastorno es esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, déficits cognitivos, o transtorno esquizoafectivo.